概述

布地奈德（budesonide）是一種糖皮質(zhì)激素，用作抗哮喘藥，于 2019 年成為通用藥物。布地奈德的現(xiàn)有制備方法需要使用腐蝕性酸，并且涉及昂貴的純化過程。因此，本研究結(jié)果討論了一種用于合成布地奈德的新的具有成本效益的連續(xù)流動(dòng)工藝，該工藝屬于孕烷核心的 16,17 縮醛類。對(duì)流動(dòng)反應(yīng)器的流速、溫度、停留時(shí)間、溶液體積、反溶劑和反應(yīng)器頻率等參數(shù)進(jìn)行了布地奈德差向異構(gòu)體摩爾比制備的研究。此外，合適的參數(shù)需要獲得所需的差向異構(gòu)體摩爾比。在另一方面，還進(jìn)行粒度優(yōu)化研究以獲得所需的布地奈德固體產(chǎn)品。

介紹

FDA 批準(zhǔn)的藥物布地奈德被歸類為糖皮質(zhì)激素，目前被用于治療嚴(yán)重哮喘、鼻炎引起的過敏性疾病和非癌性鼻息肉。布地奈德通過減少呼吸腫脹和刺激在肺部發(fā)揮作用，使呼吸順暢，因此它可以作為劑型的吸入劑使用。布地奈德還用于治療炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎引起的胃刺激等。根據(jù) 2021 年至 2026 年的市場研究報(bào)告，2020 年布地奈德的全球市場價(jià)值估計(jì)約為 2.0433 億美元，預(yù)計(jì) 2021 年將再增加 10% 的市場。布地奈德的使用在 COVID-19 大流行中也出現(xiàn)了傾斜作用于呼吸系統(tǒng)。布地奈德的專利于 2019 年到期 [ 4 ]，因此仿制藥公司開始開發(fā)吸入劑配方。化學(xué)上，布地奈德被命名為( RS ) 16a,17a-(Butylidenedioxy)-lip,21-dihydroxypregna-l,4-diene-3,20-dione，屬于糖皮質(zhì)激素類，被稱為Bofors（瑞典制藥公司） [ 5]。布地奈德由 C-22 位的縮醛組成（也位于二氧戊環(huán)環(huán)中），因此它以S型差向異構(gòu)體-A 和R型差向異構(gòu)體-B 的混合物形式存在。

以前制備布地奈德的方法包括 16α-羥基潑尼松龍 (16-HPS) ( 1 ) 與正丁醛在 1,4-二惡烷（溶劑）和高氯酸作為催化劑中的反應(yīng)，導(dǎo)致兩種差向異構(gòu)體的混合物（方案 1 )。柱色譜法和分子大小排阻色譜法用作純化程序以獲得所需的布地奈德混合物的異構(gòu)比 。同時(shí)，布地奈德差向異構(gòu)體在 1,4-二惡烷和高氯酸中的受控形成/縮酮化是不可能的，因此作為粗產(chǎn)物獲得等量的兩種差向異構(gòu)體。在另一種方法中，使用 16-HPS 的 16、17-二醇 ( 2) 在氫氟酸 (HF) 存在下大量獲得差向異構(gòu)體-B (方案1 )。乙酰化丁醛與 48% HBr 反應(yīng)，差向異構(gòu)體比率通過質(zhì)量和 HPLC 分析來監(jiān)測（方案1）。在另一種情況下，16-HPS與丁醛在與水共溶劑化的1,4-二惡烷（或乙酸乙酯與水）的存在下反應(yīng)以提供粗布地奈德，其在純化時(shí)產(chǎn)生改善的所需差向異構(gòu)體比例（方案1）。11β-甲酰氧基 16-HPS 16,17-丙酮化物 也被指示為使用鹵代溶劑、高氯酸和甲酰基的堿性溶劑解 (方案1 ) 以增加優(yōu)先差向異構(gòu)體的含量獲得布地奈德的起始材料。

方案1.原布地奈德合成路線

布地奈德的合成還通過 16-HPS 與丁醇在催化量的對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸中在不同溫度條件（25 和 0°C）下反應(yīng)約 30 分鐘進(jìn)行，得到粗結(jié)晶由相等比例的兩種差向異構(gòu)體組成的產(chǎn)品（方案1）。16 -HPS ( 1 ) 與正丁醇在乙腈和苯磺酸存在下反應(yīng)，得到粗布地奈德，并進(jìn)行純化過程（方案1）。采用 16-HPS 與正丁醇在二氯甲烷（鹵代烴溶劑）和粒狀 SiO 2中在較高量的酸催化劑存在下的反應(yīng)條件，以在產(chǎn)物中獲得所需R構(gòu)型差向異構(gòu)體-B 的最大產(chǎn)率 . 然而，該過程包括過度使用酸催化劑，如高氯酸，使其成為產(chǎn)品后處理和分離的更復(fù)雜的反應(yīng)（方案1）。這些現(xiàn)有方法與異構(gòu)體比例的形成有關(guān)，這需要昂貴的純化方法，并且在劑型中還包含痕量的有毒 1,4-二惡烷和高氯酸雜質(zhì)。使用過量的 HBr 具有腐蝕性，對(duì)環(huán)境有害。流動(dòng)化學(xué)是有機(jī)化學(xué)中引入的新技術(shù)創(chuàng)新方法，是一種流行的連續(xù)大規(guī)模生產(chǎn)活性藥物成分的替代技術(shù)。雙相（氣-液）、高溫、光化學(xué)、CH 功能化和微波替代化學(xué)反應(yīng)通過流動(dòng)反應(yīng)器進(jìn)行優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)可擴(kuò)展性方法。流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)不僅取決于試劑和反應(yīng)條件，還取決于流動(dòng)反應(yīng)器的數(shù)量、尺寸、長度、組合和可擴(kuò)展性。傳統(tǒng)制備方法的布地奈德具有以下缺點(diǎn)，包括昂貴的純化過程、產(chǎn)生的流出物、產(chǎn)物形成過程中的選擇性較低以及雜質(zhì)被帶走。通過消除毒性參數(shù)來精確制備公斤級(jí)布地奈德的方法可以降低生產(chǎn)成本和昂貴化學(xué)品的使用。因此，采用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)通過控制當(dāng)前工作中開發(fā)的差向異構(gòu)體比例來制備布地奈德，并將轉(zhuǎn)移到公斤級(jí)生產(chǎn)設(shè)施。此外，布地奈德產(chǎn)物的粒度也在所測試的流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)條件下確定，并相應(yīng)地優(yōu)化為所需的粒度。

結(jié)果與討論

在當(dāng)前的研究工作中優(yōu)化了基于連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的布地奈德合成。起始材料包括 11β、16α、17α、21-四羥基孕酮-1、4-二烯-3、20-二酮（16α-羥基潑尼松龍或 16-HPS 在 7 體積的 47% HBr 中）和丁醛，它們通過流反應(yīng)器在測試反應(yīng)條件下得到粗布地奈德( 4 )(圖 1 )。通過調(diào)整溫度、停留時(shí)間、摩爾比和反應(yīng)器頻率等關(guān)鍵參數(shù)，進(jìn)一步修改了測試反應(yīng)條件。在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)過程中檢查的一系列參數(shù)如表1所示. 還仔細(xì)觀察了與參數(shù)有關(guān)的粗品/純化產(chǎn)品中差向異構(gòu)體的形成。此外，將連續(xù)流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)條件與布地奈德結(jié)晶相結(jié)合，得到干粉。

圖1.布地奈德的示意圖及連續(xù)流動(dòng)合成

0.4 M 16-HPS 原液：將 60 g 16-HPS 溶解在 47% HBr 中制成 400 mL 最終原液；11.09 M丁醛：丁醛用作純試劑；和 55.56 M 水：水用作純?nèi)芤?。本研究中的反?yīng)器體積為 60 mL，直徑為 25 mm，深度為 20 mm（Coflore 反應(yīng)器，帶有工藝通道 (4 × 4 mm)、11 個(gè)互連工藝通道和整個(gè)反應(yīng)器塊的表面積單位體積（10 個(gè)槽加 11通道）為 297.45 m 2 /m 3）。大約 100 種試劑輸入將產(chǎn)生 95 g 粗產(chǎn)物，純化后可提供 85 g，總體效率為 75%

表1.地奈德制備過程中連續(xù)流動(dòng)化學(xué)測試參數(shù)

目前的連續(xù)流動(dòng)化學(xué)方法有助于使用泵和管子在不暴露的情況下安全處理 HBr 等試劑，從而避免環(huán)境中的任何煙霧、降低反應(yīng)時(shí)間、提高工藝效率并保持一致的差向異構(gòu)體比率。其他好處包括，最大限度地減少溶劑負(fù)荷，減少大規(guī)模生產(chǎn)中的流出物和廢物產(chǎn)生。本制備方法還與未經(jīng)微粉化的布地奈德 ( 4 )所需粒徑的預(yù)測/估計(jì)相關(guān)聯(lián)（圖 2）。將實(shí)施例 1 得到的粗布地奈德溶解在 26 體積的甲醇中，在 27°C 的旋轉(zhuǎn)盤反應(yīng)器中進(jìn)行泵送，得到固體產(chǎn)物，該固體產(chǎn)物在洗滌過程中得到所需的布地奈德顆粒（圖2 ）) [ 23 ]。從配方的角度來看，布地奈德粒徑的估計(jì)擴(kuò)大了其在多種劑型中的使用，尤其是氣霧劑或霧化器 。此外，劑型（混懸劑或氣霧劑）中的粒度分布通常與吸收率和生物利用度有關(guān)。流動(dòng)反應(yīng)參數(shù)通過降低差向異構(gòu)體 A 的形成來維持最終產(chǎn)品的所需純度要求，這在布地奈德的非對(duì)映異構(gòu)體混合物中是非常理想的。目前優(yōu)化的連續(xù)流動(dòng)工藝技術(shù)可以擴(kuò)展用于皮質(zhì)類固醇的制備，例如環(huán)索奈德、曲安奈德 、氟尼縮松和地奈德等。對(duì)于目前的連續(xù)合成，不同類型的流動(dòng)反應(yīng)器（Coflore Agitated Cell Reactor、Vapourtec 和 Synthetron?）用于研究可重復(fù)性或再現(xiàn)性。目前的流動(dòng)化學(xué)方法具有多種優(yōu)點(diǎn)，例如改進(jìn)的傳熱、傳質(zhì)/混合、可重復(fù)性、易于擴(kuò)展和安全。

圖2.用于結(jié)晶的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器的優(yōu)化反應(yīng)條件

布地奈德的合成通過微結(jié)構(gòu)和/或中結(jié)構(gòu)連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器 (μFR) 在嚴(yán)格控制的環(huán)境中進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)。由于易于分配起始材料、受保護(hù)的反應(yīng)設(shè)置、快速混合、均勻加熱、經(jīng)證實(shí)的安全性和均勻的產(chǎn)品形成，因此在此過程中使用了 μFR。選擇 μFR 的另一個(gè)原因是通過工藝強(qiáng)化方法提高化學(xué)反應(yīng)性，并易于布地奈德的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。此外，布地奈德制備中的自動(dòng)流動(dòng)反應(yīng)器允許組裝必要的組件，例如溫度控制單元、停留盤管、微流體混合器、溶劑/產(chǎn)品分離器和分析儀器設(shè)備。

制備布地奈德的流動(dòng)化學(xué)方法優(yōu)化

0.4 M 16α-羥基潑尼松龍 (16-HPS) ( 1) 在 HBr 水溶液和 11.09 M 丁醛中使用合適的活塞泵以 11.0 mL/1.0 mL 流速在配備有攪拌裝置的管式反應(yīng)器(直徑范圍為 1 至 10 mm)中分別通入微通道反應(yīng)器。從與各種氫鹵酸的測試反應(yīng)條件來看，氫溴酸（HBr）被確定為對(duì)布地奈德差向異構(gòu)體形成有影響的優(yōu)先試劑。反應(yīng)停留時(shí)間也在 10°C 下調(diào)整為 5 分鐘以達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。水流經(jīng)配備有蠕動(dòng)活塞泵(15mL/min)的微通道反應(yīng)器，得到粗布地奈德，將其進(jìn)行過濾處理。在流動(dòng)反應(yīng)器或間歇反應(yīng)器中在溶劑如酯（乙酸乙酯或乙酸甲酯或異丙酯）和醚（二異丙醚或乙基甲醚）中制備在合適溶劑中制成漿狀粗布地奈德。本流程方法的主要優(yōu)點(diǎn)是將反應(yīng)時(shí)間從 3 小時(shí)減少到 5 分鐘、一致的差向異構(gòu)體比率、所需的布地奈德粒徑而無需微粉化以及苛性 HBr 的安全處理。

詳情見原文，鏈接如下

Phull, M.S., Jadav, S.S., Bohara, C.S. et al. Continuous flow process for preparing budesonide. J Flow Chem (2022). https://doi.org/10.1007/s41981-022-00221-5