微反應(yīng)器是微加工或其他結(jié)構(gòu)化的設(shè)備，至少有一個（特性）尺寸小于 1 毫米。通常使用的最小結(jié)構(gòu)是幾十微米，但也有尺寸更小的例外。微反應(yīng)技術(shù)利用微反應(yīng)器進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)工程。流動化學(xué)是一種由化學(xué)動機（例如，新的合成方案）驅(qū)動的相關(guān)方法。

微反應(yīng)器和流動化學(xué)的機會及其與可持續(xù)性的相關(guān)性

傳質(zhì)

微反應(yīng)器的混合速度比傳統(tǒng)混合器快得多，可達(dá)到毫秒級。單相或兩相之間的質(zhì)量傳遞同樣得到加強?？沙掷m(xù)性成果是減少浪費、降低能耗、提高產(chǎn)量；與成本和 LCA（循環(huán)性）相關(guān)。示例：開發(fā)了一種微反應(yīng)器，用于HCl催化果糖脫水，在短反應(yīng)時間和高溫下生產(chǎn) HMF。通過粒子圖像測速監(jiān)測確定混合時間為 0.03 至 4.8 秒。盤繞微通道產(chǎn)生 Dean 渦流，實現(xiàn)高級對流混合。HMF 產(chǎn)率為 50%，是文獻(xiàn)中報道的最佳結(jié)果之一。

傳熱

微反應(yīng)器即使在熱失控或爆炸情況下也能傳熱，并從強（絕熱）熱釋放轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐牡葴夭僮鳌?/span>

可持續(xù)性成果是減少浪費、降低能耗、提高產(chǎn)量；與成本和 LCA（循環(huán)性）相關(guān)。

示例：微設(shè)備設(shè)計對于良好的傳熱至關(guān)重要，常見的設(shè)計是堆疊中的板排列，交替的板由反應(yīng)器和熱微通道組成。使用這種交替堆疊的商用微反應(yīng)器，微通道的蛇形形狀會強制對流，從而支持傳熱（和傳質(zhì)）；尤其是在研究的雷諾數(shù)非常高（從 400 到 2000）的情況下。銀導(dǎo)熱膏被證明可有效增強板之間的傳導(dǎo)傳熱；最高可達(dá) 70%，傳熱系數(shù)最高可達(dá) 2200 W m?2 K?1。溫度控制已證明適用于高度放熱的反應(yīng)，即二甲草酸酯和乙基氯化鎂形成 2-氧代丁酸甲酯，從而避免形成局部熱點。

完全控制熱傳遞（無熱過沖、無熱點）通常與同時完全控制質(zhì)量傳遞有關(guān)。微反應(yīng)器的泰勒流模式，常規(guī)氣液段塞，通過這兩種途徑，能夠研究在相對高溫下異丁烷氧化為叔丁基過氧化氫 (TBHP) 過程中元素反應(yīng)的微妙相互作用。TBHP 作為過氧化物是一種熱敏感材料，容易分解。TBHP 具有雙重功能：引發(fā)反應(yīng)和作為一種自催化劑。另一種常見的引發(fā)劑二叔丁基過氧化物 (DTBP) 會在所用的高溫下分解，從而降低 TBHP 的產(chǎn)量。只有通過微反應(yīng)器提供的卓越傳熱控制，才能區(qū)分這些復(fù)雜的效應(yīng)。

停留時間

微反應(yīng)器可以大大縮短反應(yīng)時間，從幾天和幾小時縮短到幾分鐘甚至更短反應(yīng)在盡可能短的（固有）時間尺度上發(fā)生的可能性被稱為閃速化學(xué)。最快的反應(yīng)在幾毫秒內(nèi)完成。

可持續(xù)性的結(jié)果是減少浪費和提高產(chǎn)量；與成本和 LCA（循環(huán)性）相關(guān)。

例如：有機鋰反應(yīng)只能在幾毫秒內(nèi)發(fā)生，這是傳統(tǒng)混合難以應(yīng)對的時間尺度。在如此短的時間間隔內(nèi)混合效率低下會促進(jìn)有機反應(yīng)物中官能團（例如酮基）的副反應(yīng)，迫使它們在反應(yīng)條件下受到保護(hù)（這會產(chǎn)生廢物）。微反應(yīng)器可以更快地混合，而基于芳基碘化物與間三甲苯基鋰的碘-鋰交換的有機鋰反應(yīng)可直接生成芳基鋰產(chǎn)物，這是多酚生物活性產(chǎn)物 pauciflorol F 的前體。由于主反應(yīng)占主導(dǎo)地位且不存在副反應(yīng)，因此可以使用無保護(hù)化學(xué)反應(yīng)。

與間歇技術(shù)相比，聚醚多元醇的混合輔助微反應(yīng)器操作可顯著縮短反應(yīng)時間。在異常高的反應(yīng)溫度下，不到1分鐘即可實現(xiàn) 95% 的轉(zhuǎn)化率。

生產(chǎn)力

更快的反應(yīng)時間、在以前的爆炸狀態(tài)下運行和/或更高的產(chǎn)量使流動化學(xué)能夠提高生產(chǎn)率。挑戰(zhàn)在于在擴大規(guī)模時保持高生產(chǎn)率。生產(chǎn)率主要可以通過減少反應(yīng)時間或增加轉(zhuǎn)化率（或兩者兼而有之）來提高。

可持續(xù)性的結(jié)果是減少浪費和提高產(chǎn)量；與成本和 LCA（循環(huán)性）相關(guān)。

示例：生物柴油在工業(yè)水平上量產(chǎn)良好，是作為新興技術(shù)的微反應(yīng)器的良好基準(zhǔn)。與目前依賴強酸或強堿的傳統(tǒng)方法相比，酶催化酯交換法生產(chǎn)生物柴油提高了可持續(xù)性，但速度較慢，阻礙了高生產(chǎn)率的實現(xiàn)。使用可回收的納米磁性固定化酶 Candida rugosa 脂肪酶，統(tǒng)計分析（使用響應(yīng)面法 - Box-Behnken 設(shè)計）提高了生產(chǎn)率。在優(yōu)化的一組工藝條件下確定了 93% 的最高固定化效率，并且固定化酶在相關(guān)工藝條件下是穩(wěn)定的。微反應(yīng)器酯交換提高了芝麻餅油轉(zhuǎn)化為生物柴油的效率，最高轉(zhuǎn)化率可達(dá)97%，生產(chǎn)的生物柴油符合工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（ASTM D6751）。

安全性

微反應(yīng)器可以在工藝條件下實現(xiàn)安全運行，否則在常規(guī)條件下可能會導(dǎo)致熱失控或爆炸。微流操作可以將爆炸范圍移出典型操作條件。危險反應(yīng)通常是阻礙傳統(tǒng)反應(yīng)器擴大規(guī)模的障礙，而微反應(yīng)器已被證明可以安全地處理使用不穩(wěn)定中間體或危險試劑的反應(yīng)以及用于千克級合成的高放熱反應(yīng)。這使得更多實驗室化學(xué)創(chuàng)新能夠過渡到中試和生產(chǎn)規(guī)模。

圖、通過在流動化學(xué)中使用減小的體積來減輕主要批次的安全風(fēng)險

多反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)/產(chǎn)品復(fù)雜性

微反應(yīng)器可以在有限的空間和短時間內(nèi)整合多種反應(yīng)，最大限度地減少浪費。它們能夠連續(xù)合成復(fù)雜的產(chǎn)品；通常無需分離或中斷反應(yīng)。

可持續(xù)性的結(jié)果是降低能耗、提高產(chǎn)量和生產(chǎn)出更好的產(chǎn)品；與成本、LCA 和循環(huán)性相關(guān)。

示例：在微流中，在溫和的反應(yīng)條件下，有機鋰中間體與胺化試劑的親電胺化可輕松形成 C-N 鍵；無需催化劑或分離。24 在 5 分鐘內(nèi)，進(jìn)行了 3 步集成單流合成，包括芳基鋰的中間體合成、胺化試劑及其與產(chǎn)品的反應(yīng)。通過 4 步集成單流合成，完成了環(huán)己醇的 Swern-Moffatt 氧化；停留時間最短為 10 毫秒，適宜溫度范圍為 -20 至 20 °C，明顯高于傳統(tǒng)間歇合成（-50 °C）

圖、流動化學(xué)應(yīng)用于連續(xù)多步驟 Swern-Moffatt 型氧化

新型工藝窗口

微反應(yīng)器需要專用工藝（協(xié)議），而最佳工藝通常與常規(guī)做法相去甚遠(yuǎn)。這些不尋常的（新型）工藝窗口不適合傳統(tǒng)設(shè)備，使微反應(yīng)器和流動化學(xué)能夠勝過同類產(chǎn)品。探索新型工藝窗口 (NPW) 可以提高微反應(yīng)器和流動化學(xué)的性能。

可持續(xù)性的結(jié)果是減少浪費、降低能源消耗、提高產(chǎn)量和提供更好的產(chǎn)品;與成本、生命周期評估和循環(huán)性相關(guān)。

示例：由于其爆炸性，過氧化物合成對于傳統(tǒng)加工具有挑戰(zhàn)性。然而，使用非?？斓膭恿W(xué)可以使任何反應(yīng)都非常高效。那么，如何才能以安全的方式利用這一點呢？過氧特戊酸叔丁酯的兩階段合成在兩種流態(tài)下進(jìn)行，即分段流和分散流。利用非?？斓膭恿W(xué)的挑戰(zhàn)是應(yīng)對反應(yīng)的顯著熱釋放（126 kJ mol?1).即使在工藝溫度升高的情況下（表示NPW），分散流態(tài)也為安全的過氧化物生產(chǎn)提供了較大的界面面積，從而大大提高了生產(chǎn)率;注意到過氧化物合成通常在室溫下或在冷卻下進(jìn)行。與工業(yè)專利的比較表明，微反應(yīng)器的時空產(chǎn)量要高出幾個數(shù)量級。

回收

在循環(huán)時代，回收已成為所有加工過程（包括流動化學(xué)加工）中必不可少的部分。流動分離是回收的一部分，盡管經(jīng)過了二十年的研究，但仍然缺乏與流動化學(xué)反應(yīng)的整合。

可持續(xù)性成果包括減少浪費和能源消耗；與成本、LCA 以及最顯著的循環(huán)性和 ESG 相關(guān)。

示例：通過回收，使用水/離子液體雙相系統(tǒng)在連續(xù)流脫酯化中實現(xiàn)了酶的再利用。批量處理由于劇烈攪拌產(chǎn)生的剪切力而產(chǎn)生泡沫，這意味著回收所需的分離需要花費不可接受的時間。微流處理及其“軟對流攪拌”不會引起泡沫，從而導(dǎo)致快速而完全的相分離。演示了三個回收階段，每個階段都顯示酶活性逐漸下降，但這對于原理驗證來說是可以容忍的。

在膜分散微反應(yīng)器中，聚乙烯醇和正丁醛的縮聚反應(yīng)證明了工藝成分 HCl、水和正丁醛的回收。該反應(yīng)生成聚乙烯醇丁醛，一種用于夾層汽車玻璃的化學(xué)品。選擇這些成分是因為它們能夠使縮聚反應(yīng)達(dá)到所需的超高轉(zhuǎn)化率。正丁醛轉(zhuǎn)化率達(dá)到 99%，回收有效減少了 86% 的 HCl 使用量。

設(shè)計溶劑

設(shè)計溶劑能夠設(shè)計出超出普通溶劑能力的溶劑，因此也被稱為“主溶劑”。微反應(yīng)器通常體積較小，適合使用昂貴的設(shè)計溶劑，并且要求溶劑性能達(dá)到最高標(biāo)準(zhǔn)。微反應(yīng)器和主溶劑的聯(lián)合使用在實驗室規(guī)模上取得了重大成就

圖、流動化學(xué)中使用的設(shè)計溶劑的分類

可持續(xù)性的結(jié)果是減少浪費和降低能源成本；與成本、LCA 以及最顯著的循環(huán)性相關(guān)。

示例：開發(fā)了一種用于酶生物轉(zhuǎn)化的雙相設(shè)計溶劑系統(tǒng)，以展示通過回收實現(xiàn)的自動純化和酶再利用。測試了三種離子液體 (IL) 對 4-硝基苯乙酸酯的脂肪酶催化水解；所有離子液體都含有 1-丁基-3-甲基咪唑陽離子，陰離子不同，即四氟硼酸鹽、雙（三氟甲基磺?；啺泛土姿猁}。在相同的反應(yīng)時間和使用水/IL 雙相系統(tǒng)的情況下，流動反應(yīng)器在相同的純化程度（97%）下獲得了更高的產(chǎn)量（最多 90%）。使用 IL 的另一個好處是大大提高了酶的可回收性。

自動化/模塊化

小型、緊湊型反應(yīng)器（如微反應(yīng)器）有利于模塊化，作為一種“工藝模塊樂高”。要達(dá)到近乎理想的工藝條件，需要用計算智能來取代人工操作；這是流動化學(xué)“工藝自動化”的本質(zhì)。自動化流動化學(xué)使按需藥物生產(chǎn)成為可能，該系統(tǒng)可在可重構(gòu)的模塊化系統(tǒng)中進(jìn)行，能夠在一個流程中完成一個伸縮合成。它支持許多不同的反應(yīng)或通過一個共同的構(gòu)建塊合成許多分子。使用流動的優(yōu)勢包括可擴展性、安全性、速度和可重復(fù)性。自動化流動合成集成了自動設(shè)計、API 合成和生物測定篩選平臺。

圖、過程自動化示例，包括泵站、反應(yīng)器、過程條件（即溫度和壓力）和在線分析儀

可持續(xù)性成果涵蓋上述類別；與 ESG 相關(guān)，有助于實現(xiàn)工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

示例：通過高斯過程回歸，機器學(xué)習(xí)用于指導(dǎo)電化學(xué)微反應(yīng)器處理，以優(yōu)化苯甲醛到氰醇的無添加劑氰基硅烷化反應(yīng)。參數(shù)反應(yīng)研究確定了產(chǎn)生高產(chǎn)量的反應(yīng)條件。這避免了通常應(yīng)用的大量實驗參數(shù)篩選，從而減少了實驗次數(shù)。通過優(yōu)化電氣（電流）和化學(xué)工程（流速）設(shè)置之間的相互作用，計算無需人類專業(yè)知識即可最大限度地提高生產(chǎn)力。傳感器對于流程自動化至關(guān)重要，因為它們執(zhí)行基本的計量和過程控制功能。開發(fā)了一種反應(yīng)時間快的非侵入式傳感器，用于監(jiān)測單相和多相微流中的相和濃度變化。此外，還需要先進(jìn)的在線檢測方法。采用全內(nèi)反射瞬態(tài)吸收顯微鏡 (TIRTAM) 檢測流動中的激發(fā)態(tài)動力學(xué)。最后，需要先進(jìn)的過程監(jiān)控來檢測和診斷堵塞的微反應(yīng)器。對于五個微反應(yīng)器中并聯(lián)運行的 Suzuki-Miyaura 耦合，使用分離重組型流量分配器 (SRFD) 進(jìn)行堵塞檢測。通過壓降隔間模型調(diào)整 SRFD 中的通道阻力和傳感器位置。

規(guī)?；?/span>/可預(yù)測性

微反應(yīng)器是可復(fù)制的反應(yīng)器系統(tǒng)，理想情況下只是“編號”，類似于自然界的細(xì)胞。雖然微反應(yīng)器的規(guī)模化現(xiàn)實與理想情況有一定差異，但微反應(yīng)器的規(guī)模化確實比傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器設(shè)置更快、更輕松。幾位將微反應(yīng)器推向生產(chǎn)規(guī)模的工業(yè)研究人員也持這種觀點。

可持續(xù)性成果是加快上市時間、降低成本和增加現(xiàn)金流；與 TEA 相關(guān)，尤其是 ESG。

示例：通過編號3D打印和層壓金屬微反應(yīng)器來擴大亞秒級微流合成的規(guī)模。最初的單流反應(yīng)器合成擴展到一個整體模塊，帶有4個編號的 3D 打印金屬微反應(yīng)器 (4N-PMR)。作為下一步也是最后的放大步驟，16個微反應(yīng)器 (16N-PMR) 在運行10分鐘內(nèi)輸送了20克三種藥物支架產(chǎn)品。這是通過堆疊四個 4N-PMR 模塊實現(xiàn)的。通過統(tǒng)計方法，特別是 Box-Behnken 實驗設(shè)計，系統(tǒng)地改變工藝參數(shù)，開發(fā)了微反應(yīng)器中 2-乙基己基硝酸酯的千克級合成。實驗設(shè)計針對四個因素和三個水平進(jìn)行了研究。確定關(guān)鍵影響因素（硫酸、溫度）并使用計算流體動力學(xué)優(yōu)化液液接觸，從而實現(xiàn)了放大的微反應(yīng)器設(shè)計，能夠生產(chǎn) 16 kg h-2 乙基己基硝酸酯。

供應(yīng)鏈和商業(yè)模式

微反應(yīng)器是一種緊湊的模塊化裝置，易于安裝/拆卸，具有快速啟動/關(guān)閉功能，可帶來新的商業(yè)模式，包括分散的小規(guī)模生產(chǎn)，并加強多產(chǎn)品商業(yè)模式，如批量生產(chǎn)。

可持續(xù)發(fā)展成果包括新產(chǎn)品服務(wù)、減少運輸對環(huán)境的影響、產(chǎn)品個性化以及提高產(chǎn)品交付可靠性（彈性）；與 LCA 相關(guān)，尤其是 ESG。

示例：新型化學(xué)生產(chǎn)工廠（所謂的“未來工廠”）可以提供新的業(yè)務(wù)窗口。集裝箱式移動工廠有望縮短上市時間（“50% 創(chuàng)意”），從而帶來更高的現(xiàn)金流。這主要是由于其模塊化結(jié)構(gòu)以及嵌入了微反應(yīng)器等智能規(guī)模處理技術(shù)。已經(jīng)對配備微反應(yīng)器的集裝箱工廠（Evonik Company 的 Evotrainer 生產(chǎn)平臺）進(jìn)行了資本支出和運營支出分析。微反應(yīng)器在化工市場領(lǐng)域有三種應(yīng)用：大宗化學(xué)品、精細(xì)化學(xué)品和制藥。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，集裝箱化工廠的投資回報更快，收益更高，特別是對于制藥行業(yè)等高價值化學(xué)品而言。微反應(yīng)器設(shè)備提高了經(jīng)濟效益。

來源：

Sustainability of flow chemistry and microreaction technology

DOI ：https://doi.org/10.1039/D4GC01882F