幾乎所有新生兒都會(huì)出現(xiàn)高膽紅素血癥，定義為血清總膽紅素（TB；由未結(jié)合和結(jié)合膽紅素組成）超過(guò) 1 mg/dl。新生兒黃疸是新生兒高膽紅素血癥的一個(gè)子集，其中 TB 水平表現(xiàn)為黃疸并且非常常見(jiàn)，影響大約 60% 的新生兒。1大約 5% 的新生兒出現(xiàn)顯著的高膽紅素血癥（TB > 95%）。

由于其親脂性，未結(jié)合膽紅素可以穿過(guò)血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中積聚，在那里它可以引起神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙（BIND）。BIND 有兩種形式：具有可逆損害可能性的急性膽紅素腦病和慢性膽紅素腦病（以前稱為核黃疸），癥狀包括運(yùn)動(dòng)功能障礙、聽(tīng)覺(jué)功能障礙、癲癇發(fā)作，在某些情況下會(huì)導(dǎo)致死亡。神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)核病水平、上升速度和暴露時(shí)間有關(guān)。在美國(guó)，極端 (>25 mg/dl) 和危險(xiǎn) (>30 mg/dl) 高膽紅素血癥分別發(fā)生在大約 0.14% 和 0.01% 的嬰兒中，而在全球范圍內(nèi)，極端和危險(xiǎn)的高膽紅素血癥的發(fā)生率要高得多。這使新生兒處于極高的 BIND 風(fēng)險(xiǎn)中。因此，在新生兒出生后的最初幾天，至少要進(jìn)行一次結(jié)核病水平測(cè)定是非常普遍的。

新生兒高膽紅素血癥的最常見(jiàn)治療方法是全身光療，其中未結(jié)合的膽紅素經(jīng)過(guò)光反應(yīng)形成異構(gòu)體，主要是熒光素，更容易從體內(nèi)排出。在大多數(shù)新生兒高膽紅素血癥的情況下，這種治療足以控制或減少結(jié)核病，并且是目前安全性和簡(jiǎn)單性方面的最佳實(shí)踐。然而，光療相對(duì)緩慢地降低膽紅素水平，長(zhǎng)時(shí)間暴露于高膽紅素水平會(huì)增加 BIND 的風(fēng)險(xiǎn)。因此，光療無(wú)反應(yīng)的高膽紅素血癥和危險(xiǎn)的高膽紅素血癥，需要換血以預(yù)防 BIND。換血是一種風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的過(guò)程，其中嬰兒富含膽紅素的總血量與供體血液以小增量交換兩倍（雙倍體積交換）。換血是一個(gè)復(fù)雜且勞動(dòng)密集型的過(guò)程。在美國(guó)，它通常只能在更高級(jí)別的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中使用，有時(shí)需要運(yùn)輸才能接受這種治療。此外，由于對(duì)新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行了密集篩查以避免 BIND，因此即使在這些中心也很少需要換血。在全球范圍內(nèi)，換血更為常規(guī)，尤其是在中低收入國(guó)家，這些國(guó)家的換血率可能超過(guò)每 100 個(gè)活產(chǎn) 1 例。因此，需要一種更安全、更方便的換血替代方案，可以快速管理新生兒黃疸的嚴(yán)重病例。

雖然在大多數(shù)情況下，使用光療可以有效治療黃疸，但嚴(yán)重的情況需要換血，這是一種風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的手術(shù)，需要將新生兒富含膽紅素的血液替換為捐獻(xiàn)者的血液。在這里，我們研究了微流控光反應(yīng)器中的體外血液處理作為交換輸血的替代方法。這種新的治療方法依賴于與光療相同的原理，但利用微流體來(lái)加速膽紅素的去除。我們的結(jié)果表明，470 nm 的高強(qiáng)度光可用于快速降低膽紅素水平，而不會(huì)對(duì)血細(xì)胞中的 DNA 造成明顯損傷。470 nm 的光比 505 nm 的光更有效。對(duì) Gunn 大鼠的研究表明，光反應(yīng)器處理 4 小時(shí)可顯著降低膽紅素水平，與換血時(shí)觀察到的膽紅素減少相似，時(shí)間尺度相似。對(duì)人類新生兒的預(yù)測(cè)表明，這種新的治療方法有望超過(guò)使用低血流量和灌注量的換血療法的性能，這將促進(jìn)血管通路并提高安全性。

結(jié)論

在這項(xiàng)研究中，我們強(qiáng)調(diào)了在微流體光反應(yīng)器中進(jìn)行體外血液治療的潛力，作為治療極端新生兒黃疸的一種有前途的方法，有可能為換血提供一種更安全、更方便的替代方法。這種新的治療方法使用與光療相同的光催化反應(yīng)，但可以使用約 100 倍的高光強(qiáng)度來(lái)實(shí)現(xiàn)更快的膽紅素光轉(zhuǎn)化。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膽紅素轉(zhuǎn)化率隨著光強(qiáng)度的增加而顯著增加。膽紅素轉(zhuǎn)化在薄微流體通道中比在厚通道中更有效，470 nm 的光比 505 nm 的光更有效。我們的結(jié)果還表明，用高強(qiáng)度 LED 燈照射血液是安全的，因?yàn)槲覀儧](méi)有觀察到 DNA 損傷的顯著增加，即使光強(qiáng)度比傳統(tǒng)光療中使用的強(qiáng)度高 100 倍以上。

新生兒治療的理論預(yù)測(cè)突出了微流體光反應(yīng)器的兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，它們將促進(jìn)該裝置的臨床接受度：（1）該裝置的小體積將能夠建立體外回路，而無(wú)需用供體血液進(jìn)行灌注（2）低血流量將實(shí)現(xiàn)安全和方便的血管通路，促進(jìn)醫(yī)生開(kāi)始治療并提高患者的安全性。

在微流體光反應(yīng)器準(zhǔn)備好用于臨床之前，在未來(lái)的研究中需要考慮幾個(gè)因素。此處用于治療 Gunn 大鼠的裝置需要按比例放大，以治療大約 10 倍大的人類新生兒。還需要更嚴(yán)格地證明安全性和有效性——包括在體內(nèi)測(cè)量 DNA 損傷作為光強(qiáng)度和曝光時(shí)間的函數(shù)——使用更能代表人類新生兒高膽紅素血癥的臨床前動(dòng)物模型，例如恒河猴。當(dāng)前研究中使用的裝置需要全身抗凝，這與新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。未來(lái)的研究應(yīng)該檢查通過(guò)涂覆裝置表面以局部抑制凝血來(lái)減少或消除對(duì)全身抗凝劑的需求的潛力。在未來(lái)的研究中還應(yīng)檢查剪切速率對(duì)裝置內(nèi)血液凝固的影響。在未來(lái)的研究中更嚴(yán)格地檢查溫度控制以確保血液溫度保持在安全水平也將是有用的。總的來(lái)說(shuō)，光反應(yīng)器技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展有可能為治療極端新生兒高膽紅素血癥提供一種有前途的新方法。

Microfluidic photoreactor to treat neonatal jaundice

https://doi.org/10.1063/5.0066073