結(jié)晶是化學(xué)反應(yīng)結(jié)束的后處理過程，如今企業(yè)為簡化操作流程、降低運(yùn)行成本、提高生產(chǎn)效率、增加安全性，已逐步使用微通道反應(yīng)器、管式反應(yīng)器等連續(xù)化反應(yīng)設(shè)備來代替反應(yīng)釜等間歇設(shè)備，而與此相配套的后續(xù)處理設(shè)備也在向連續(xù)化操作靠攏。

通過對(duì)結(jié)晶溫度、停留時(shí)間、攪拌速度等參數(shù)的研究可發(fā)現(xiàn)：與傳統(tǒng)間歇操作的結(jié)晶工藝相比連續(xù)結(jié)晶具裝置利用率高、運(yùn)行效率高、運(yùn)行成本低、結(jié)晶時(shí)間短、操作簡單、結(jié)晶率高等優(yōu)點(diǎn)。因而在制藥行業(yè)和化工行業(yè)越來越受到歡迎。

1 連續(xù)結(jié)晶技術(shù)

1.1連續(xù)結(jié)晶技術(shù)的氣源

在70年代的早期，Ｒandolph和Larson通過長時(shí)間的嘗試和努力，依據(jù)粒度衡算和晶粒密度的基本原理并通過深入的分析和探討產(chǎn)品的粒度分布和結(jié)晶器的實(shí)際參數(shù)和操作步驟，將其應(yīng)用到工業(yè)結(jié)晶的實(shí)際過程中，促進(jìn)了連續(xù)結(jié)晶技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)中的發(fā)展。在經(jīng)過了長時(shí)間的努力之后，連續(xù)結(jié)晶技術(shù)成功的被應(yīng)用到更多更廣泛的生產(chǎn)領(lǐng)域中，如蔗糖、葡萄糖、谷氨酸生產(chǎn)等工業(yè)。

1.2連續(xù)結(jié)晶技術(shù)的主要特征

在連續(xù)結(jié)晶技術(shù)中，最為突出的特點(diǎn)是其可以連續(xù)的投入物質(zhì)材料，并且可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)的排料，有效的減少了藥物生產(chǎn)的時(shí)間，提高了制藥生產(chǎn)的效率。其次，結(jié)晶技術(shù)可以極大程度的提高藥物的提純度，有效的分解出藥物中的雜質(zhì)，得到的藥物質(zhì)量較高。此外，連續(xù)結(jié)晶技術(shù)還可以有效的保證藥物的活性，減少能源的損耗等優(yōu)勢(shì)。

2 幾種連續(xù)結(jié)晶器

2.1強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶器

強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶器一種晶漿循環(huán)式連續(xù)結(jié)晶器，結(jié)構(gòu)如圖1所示。操作時(shí),料液自循環(huán)管下部加入，與離開結(jié)晶室底部的母液混合后，由泵送往冷卻器。混合液在冷卻器降溫產(chǎn)生過飽和度，然后進(jìn)入結(jié)晶器。晶體在結(jié)晶分離器里生長，通過下端晶體淘洗器排出。強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶器生產(chǎn)能力大，結(jié)構(gòu)簡單、容易操作，但產(chǎn)品的粒度分布較寬。

2.2 DTB型結(jié)晶器

DTB型結(jié)晶器即導(dǎo)流筒-擋板結(jié)晶器，是一種晶漿循環(huán)式結(jié)晶器，結(jié)構(gòu)如圖2所示。原料液與循環(huán)漿液混合，首先通過外部的冷卻器進(jìn)行冷卻形成過飽和溶液，然后經(jīng)過循環(huán)泵進(jìn)入結(jié)晶器。在結(jié)晶器內(nèi)，晶漿料液通過內(nèi)置的推進(jìn)式攪拌器從內(nèi)導(dǎo)流筒的底部上升，至液面處與過飽和度最大的區(qū)域接觸，消耗掉過飽和度。又沿著內(nèi)導(dǎo)流筒和外導(dǎo)流筒之間的環(huán)形局域下降，在結(jié)晶器筒體和外導(dǎo)流筒之間的環(huán)隙處，晶漿液和澄清液分離，晶漿液繼續(xù)向下循環(huán)。澄清液從外環(huán)隙進(jìn)入細(xì)晶消除裝置溶解掉過量的細(xì)小晶核，這保證了晶核不會(huì)過量，使得晶體的粒度分布較均勻。

2.3奧斯陸型結(jié)晶器

又稱為克里斯塔爾結(jié)晶器，簡稱OSLO結(jié)晶器，一種母液循環(huán)式連續(xù)結(jié)晶器，結(jié)構(gòu)如圖3所示。OSLO結(jié)晶器是一種具有粒度分級(jí)的流化床結(jié)晶器，分為過飽和度產(chǎn)生區(qū)域與晶體生長區(qū)兩處。冷卻式OSLO結(jié)晶器在循環(huán)管路上增設(shè)列管式冷卻器，母液單程通過列管向上方循環(huán)，濃的料液在循環(huán)泵前加入，與循環(huán)母液混合后一起經(jīng)過冷卻器冷卻而產(chǎn)生過飽和度，再通過垂直管道進(jìn)入懸浮床使晶體得以成長，逐漸形成結(jié)晶，體積較大的顆粒首先接觸過飽和的溶液優(yōu)先生長，依次是體積較小的溶液，長大后的結(jié)晶沉于結(jié)晶器底部。為使結(jié)晶產(chǎn)品的粒度盡量均勻，將沉降來的部分母液加到淘析柱底部，利用水力分級(jí)的作用，使小顆粒隨液流返回結(jié)晶器，而結(jié)晶產(chǎn)品從淘析柱下部卸出。

 連續(xù)結(jié)晶優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用實(shí)例

過實(shí)際的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連續(xù)結(jié)晶技術(shù)與傳統(tǒng)的間歇性工藝相比，在產(chǎn)品產(chǎn)量、生產(chǎn)時(shí)間、結(jié)果重現(xiàn)性、可控性以及設(shè)備占地面積等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

3.1提高生產(chǎn)效率、縮短生產(chǎn)時(shí)間

Justin L Quon 等科研工作者對(duì)半富馬酸阿里克倫多級(jí)連續(xù)結(jié)晶進(jìn)行研究和記錄，并對(duì)其現(xiàn)象和結(jié)果進(jìn)行分析和探討。具體的實(shí)驗(yàn)裝置如圖4所示。

通過對(duì)其反應(yīng)進(jìn)行觀察和分析，發(fā)現(xiàn)連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的晶體的外在形態(tài)、粒數(shù)的密度等參數(shù)與傳統(tǒng)的間歇性技術(shù)得到的晶體產(chǎn)品相一致。同時(shí)，在保持高產(chǎn)率和高純度的前提下，對(duì)比兩種技術(shù)的生產(chǎn)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)連續(xù)結(jié)晶技術(shù)明顯的提高了生產(chǎn)效率，縮短了生產(chǎn)的時(shí)間。Alejandro J Alvarez 等科研工作者通過對(duì)環(huán)孢霉素的多級(jí)連續(xù)結(jié)晶過程進(jìn)行了研究和探討。具體的操作流程如圖5所示。如圖5所示，對(duì)比間歇性結(jié)晶的過程，得出:在相同的條件下，通過使用連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的產(chǎn)品數(shù)量和產(chǎn)品的純度都要明顯的高于間歇性結(jié)晶技術(shù)。此外，Alejandro J Alvarez等人還對(duì)回流的多級(jí)連續(xù)結(jié)晶進(jìn)行了研究，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果和現(xiàn)象中分析得出，帶回流的多級(jí)連續(xù)結(jié)晶的產(chǎn)品生產(chǎn)率要明顯的高于間歇性生產(chǎn)技術(shù)。

3.2可控性

連續(xù)結(jié)晶的另一個(gè)特色是能夠有效的控制產(chǎn)品的性質(zhì)，簡稱為可控性。連續(xù)結(jié)晶可以通過與分級(jí)排料、細(xì)精消除，以及清母液溢流等結(jié)合使用，可以實(shí)現(xiàn)提高粒徑分布窄、粒度分布均勻的藥物產(chǎn)量的目的，有效的改善和提高了藥品的質(zhì)量。

通過進(jìn)行實(shí)際的操作，對(duì)比間歇性和連續(xù)性結(jié)晶技術(shù)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，混合出料連續(xù)器裝置在生產(chǎn)環(huán)孢霉素的產(chǎn)出量明顯高于間歇性結(jié)晶，同時(shí)它還可以有效的控制產(chǎn)品中的細(xì)晶含量，有效的減少了產(chǎn)品中的雜質(zhì)。

3.3重現(xiàn)性

連續(xù)結(jié)晶技術(shù)在操作環(huán)節(jié)上，可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)性，并且當(dāng)其達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)時(shí)，便會(huì)生產(chǎn)出外形均勻的產(chǎn)品，而此時(shí)得到的產(chǎn)品的粒徑以及晶體的重現(xiàn)性都是最好的，有效的實(shí)現(xiàn)了藥物的熱量傳遞。

Tu Lee等科研工作者通過對(duì)間歇性過程與連續(xù)性結(jié)晶進(jìn)行對(duì)比、分析，得出連續(xù)性結(jié)晶的溫度易于控制，而且晶體的熱量傳遞更迅速，最終形成核的速度也快。此外，對(duì)比結(jié)果還分析得出連續(xù)性結(jié)晶的重現(xiàn)性比間歇性結(jié)晶更好。

3.4經(jīng)濟(jì)效益和設(shè)備的占地面積

在一個(gè)年產(chǎn)量高達(dá)數(shù)十噸的API(活性原料藥) 結(jié)晶工業(yè)，它所用的溶劑和API的比例為20∶1，而且生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)所停滯的時(shí)間只有短短4個(gè)小時(shí)，結(jié)果利用間歇性結(jié)晶技術(shù)生產(chǎn)則需要結(jié)晶器5000L，但在同樣生產(chǎn)條件下，利用連續(xù)性結(jié)晶技術(shù)所用的結(jié)晶器僅為250L。此外，由于生產(chǎn)過程中發(fā)生的反應(yīng)較少，為此需要減少設(shè)備的外在體積，這在一定程度上降低和減少了操作和購買設(shè)備的費(fèi)用。

Simon Lawton等科研工作者對(duì)震蕩擋板連續(xù)結(jié)晶器進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和分析，得出:在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下，震蕩擋板連續(xù)結(jié)晶器所花費(fèi)的經(jīng)濟(jì)成本要明顯低于間歇性結(jié)晶，并且其所用的設(shè)備在減少能源耗費(fèi)方面也更具潛力。

3.5設(shè)備具有靈活性

由于連續(xù)結(jié)晶技術(shù)所使用的設(shè)備是與其技術(shù)相對(duì)應(yīng)、配套的，而在設(shè)備中最為突出的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)就是它的靈活性。Shin Yee Wong等相關(guān)科研工作者，在其所著的文章中提出，混合出料連續(xù)器的系統(tǒng)功能較為齊全，靈活性較高，并且其結(jié)晶器無論在什么情況下，都能夠保持其穩(wěn)定性，易于操作。此外，它還可以通過改變操作中發(fā)生的回流比來增加API的產(chǎn)出率，并且可以有效的提高產(chǎn)品的純度。

4 結(jié)論

通過與傳統(tǒng)的工業(yè)提純技術(shù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)工藝的生產(chǎn)條件和要求較為簡單，但是連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的藥物收率高，藥物的副產(chǎn)物較少，有力的減少了廢氣的排放，更加符合現(xiàn)代企業(yè)的工業(yè)化發(fā)展。