流動(dòng)化學(xué)技術(shù)作為一項(xiàng)新興技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)研究和工業(yè)生產(chǎn)中都受到了越來越廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。相較于傳統(tǒng)間歇式釜氏反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)具有傳質(zhì)、傳熱效率高的優(yōu)勢(shì)，能以快于釜氏反應(yīng)的速度、安全于釜氏反應(yīng)的溫度得到目標(biāo)化合物。另外對(duì)于生成不穩(wěn)定中間體、敏感中間體的反應(yīng)而言，連續(xù)流反應(yīng)即刻生成即刻反應(yīng)，可以大大降低反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)性并提升反應(yīng)產(chǎn)率。

有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中出現(xiàn)固體幾乎是不可避免的，如何解析和處理微反應(yīng)器的固體是大家都關(guān)注的問題。下面分幾種情況給大家介紹，如何應(yīng)對(duì)連續(xù)流反應(yīng)器中的固體。

有固體參與或生成的連續(xù)流工藝開發(fā)注意事項(xiàng)

連續(xù)流工藝開發(fā)中，固體的參與和生成是個(gè)很大的難題。進(jìn)料困難、設(shè)備堵塞問題、固液傳質(zhì)阻力大等，制約了連續(xù)流工藝的開發(fā)。對(duì)于固體問題常采用以下方法進(jìn)行優(yōu)化：

①使用溶劑溶解固體。將進(jìn)料困難的固液非均相反應(yīng)，改變?yōu)橐阂壕喾磻?yīng)。對(duì)于有固體生成的反應(yīng)則需要增加溶劑的量或使用其他溶劑組合使用。

②加熱熔融。將較難控制的固體進(jìn)料轉(zhuǎn)換成較好控制，反應(yīng)傳質(zhì)更好的液體進(jìn)料。但是容易在管路中析出較多固體，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。需要將整個(gè)輸送管路加裝保溫材料。最好是選擇能夠加熱的泵，保證物料不會(huì)在泵里面析出。

對(duì)于熔點(diǎn)在30~ 70 ℃左右的原料，我們也可以采用常規(guī)的高壓柱塞泵，結(jié)合鼓風(fēng)干燥箱來實(shí)驗(yàn)小試實(shí)驗(yàn)的運(yùn)行。

對(duì)于熔點(diǎn)較高的的原料(如鈉、鉀等)，我們可采用間接進(jìn)料的方式。比如使用惰性介質(zhì)白油將金屬溶解成均一液相，然后打入反應(yīng)器中反應(yīng)。

③固體破碎處理。A:對(duì)于不能使用溶劑、無法實(shí)現(xiàn)高溫熔融的反應(yīng)，可將大的固體顆粒使用輔助設(shè)備(研缽等)磨至微米/納米級(jí)別，增大相界面面積，采用固體進(jìn)料裝置進(jìn)料。B:對(duì)于不能溶解在溶劑中、無法實(shí)現(xiàn)高溫熔融的反應(yīng)，可將固體粉末均勻的分散在溶劑中，借助對(duì)固體容忍性較好的泵(隔膜泵、漿料泵等)進(jìn)料。

1.有固體參與的反應(yīng)?

在有固體參與的反應(yīng)中，固體物料是反應(yīng)物之一。可以首先看看是否可以尋找合適的溶劑把它溶解后按液態(tài)處理，或者是否可以加熱溶化，在高溫熔熔狀態(tài)下進(jìn)料。?

如果這兩項(xiàng)都不能實(shí)現(xiàn)，那就需要把固體分散在溶劑或反應(yīng)液中形成漿料，在進(jìn)料系統(tǒng)中，通常需要外部驅(qū)動(dòng)場(chǎng)，并且相應(yīng)的分散效果取決于粒子的大小，密度和濃度。我們的連續(xù)流微通道反應(yīng)器能處理150微米以下的固體，固體進(jìn)料時(shí)，請(qǐng)注意固體顆粒直徑應(yīng)小于當(dāng)量直徑的 10%，且試劑固含量應(yīng)當(dāng)小于 5%，否則可能會(huì)堵塞微反應(yīng)器。反應(yīng)過程中容易產(chǎn)生難溶性沉淀物（所有溶劑均難溶）的工藝過程，禁止在微反應(yīng)器中進(jìn)行，如叔丁基鋰類的反應(yīng)；同時(shí)，嚴(yán)禁任何形式的反應(yīng)器內(nèi)部物料凍結(jié)（如水結(jié)冰）。

反應(yīng)通道中的固體的行為是由顆粒，流體和反應(yīng)器的表面之間的相互作用所控制，并且，如果適用的話，也可以考慮增加外部力量（如超聲波）。

微反應(yīng)器具有體積小、熱質(zhì)傳遞速率快、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛用于各種精細(xì)化學(xué)品和醫(yī)藥中間體的連續(xù)化、綠色化合成。然而，現(xiàn)有微反應(yīng)器技術(shù)仍存在易堵塞、操作彈性差、放大困難等問題，限制了其大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。超聲可在流體中產(chǎn)生空化氣泡，氣泡劇烈振動(dòng)、跳動(dòng)，像一個(gè)微型攪拌子一樣快速混合流體；從而強(qiáng)化氣液、液液等多相流的傳質(zhì)，預(yù)防和疏通微通道中固體顆粒的堵塞。這些顯著的優(yōu)勢(shì)，使超聲微反應(yīng)器有望取代部分現(xiàn)有微反應(yīng)器，廣泛應(yīng)用于納米材料合成、多相（催化）反應(yīng)、藥物結(jié)晶等領(lǐng)域。

2.在反應(yīng)過程中生產(chǎn)的固體?

在反應(yīng)過程中產(chǎn)生固體的情況比較復(fù)雜。根據(jù)不同的情況，我們可以采取不同的應(yīng)對(duì)方法。

應(yīng)對(duì)策略之一：釜式工藝和微反應(yīng)器工藝條件具有比較大的差異，釜式反應(yīng)因?yàn)槭艿絺髻|(zhì)和換熱的限制，反應(yīng)溫度和濃度都有一定的要求，只能通過延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間來控制反應(yīng)。而微反應(yīng)器具有強(qiáng)大的傳質(zhì)和換熱功能，通過強(qiáng)化溫度讓反應(yīng)時(shí)間大大縮短。溫度的提升對(duì)產(chǎn)物的溶解性有一定的影響，反應(yīng)過程中的產(chǎn)物有可能不會(huì)析出固體。

應(yīng)對(duì)策略之二：微反應(yīng)器傳質(zhì)好，反應(yīng)停留時(shí)間短，可以很好地控制反應(yīng)的選擇性。對(duì)于有些反應(yīng)中的固體是因?yàn)楦狈磻?yīng)發(fā)生而產(chǎn)生的反應(yīng)有很好地控制效果。?

應(yīng)對(duì)策略之三：反應(yīng)產(chǎn)物確實(shí)是固體的情況，可以考察該固體是否可以在反應(yīng)進(jìn)程中加入某種溶劑萃取而使之溶解。例如生成某種鹽，在反應(yīng)器中段或后段導(dǎo)入水使之溶解。?

應(yīng)對(duì)策略之四：反應(yīng)產(chǎn)物確實(shí)是固體的情況，我們必須仔細(xì)研究固體的形態(tài)，顆粒的大小，產(chǎn)生的量的多少以及流體的流動(dòng)性來決定是否合適使用微通道反應(yīng)器。

連續(xù)機(jī)械動(dòng)態(tài)攪拌反應(yīng)器

對(duì)于連續(xù)流反應(yīng)，尤其是多段連續(xù)流反應(yīng)而言，固體的形成一直是個(gè)大問題。在已有的標(biāo)準(zhǔn)化的微反應(yīng)器中，反應(yīng)產(chǎn)生的固體顆粒極易在背壓閥處和反應(yīng)管路的轉(zhuǎn)角處堆積并最終導(dǎo)致管路堵塞。雖然現(xiàn)在已有一些解決辦法（提前通入輔助溶劑、超聲波抑制固體顆粒的形成、針對(duì)特定反應(yīng)設(shè)計(jì)專一性的反應(yīng)器等），但這些辦法的普適性都不強(qiáng)，應(yīng)用范圍都不廣、沒有辦法做到標(biāo)準(zhǔn)化。連續(xù)機(jī)械動(dòng)態(tài)攪拌反應(yīng)器可以更好補(bǔ)充微通道反應(yīng)器在固體參與/生成的反應(yīng)中的局限性。

“固體意味著不可能流動(dòng)”的先入之見可能會(huì)阻止這些研究人員進(jìn)一步探索。 誠(chéng)然，流動(dòng)中的固體處理是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，但有許多工程解決方案可以應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，例如漿料處理技術(shù)、連續(xù)機(jī)械化學(xué)、和連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器。關(guān)鍵問題是所提出的工程解決方案在優(yōu)勢(shì)、成本、所需時(shí)間、所需的顆粒大小/負(fù)載量以及環(huán)境影響和資源方面是否適合。 通常，最簡(jiǎn)單的策略是確定條件、溶劑選擇或溫度或濃度范圍，使所有物質(zhì)都保持在溶液中。

如果無法避免或確實(shí)需要固體，則有幾種常見的策略可以簡(jiǎn)化漿料的處理。 這些策略包括避免夾點(diǎn)（pinch points）和狹窄的管道，例如，使用蠕動(dòng)泵作為背壓調(diào)節(jié)器，避免管道或連接器中的直角轉(zhuǎn)彎，或使用大口徑配件。 流路還可以結(jié)合使顆粒均勻化的措施，例如在線超聲儀或使用攪拌反應(yīng)器。 需要仔細(xì)選擇泵和管道，例如使用蠕動(dòng)泵而不是不能容忍顆粒的活塞泵。 最后，清潔循環(huán)對(duì)于控制污垢可能是必不可少的。 可能需要所有這些策略的組合才能為需要漿料輸送的流動(dòng)過程提供可靠的方法，并且可能需要時(shí)間才能找到功能解決方案。 然而，固體處理給所有化學(xué)家?guī)砹藛栴}，而不僅僅是那些使用流動(dòng)的化學(xué)家； 與處理靜電、吸濕性或高度危險(xiǎn)的粉末相比，使用流動(dòng)方法移動(dòng)漿料可能更容易、更安全。

盡管固體處理存在挑戰(zhàn)，但對(duì)于那些有意尋求制造高度可控的定制固體顆粒的人來說，使用流動(dòng)也有很大的優(yōu)勢(shì)。 流動(dòng)結(jié)晶領(lǐng)域解決了許多這些問題，重點(diǎn)是控制主動(dòng)沉淀材料。 可以使用上面強(qiáng)調(diào)的策略將處于穩(wěn)定狀態(tài)（即既不結(jié)晶也不溶解）的固體用作漿料。 在作為一個(gè)活躍過程的流動(dòng)結(jié)晶過程中，存在更大的挑戰(zhàn)，例如結(jié)垢 （即，顆粒在反應(yīng)器壁上的成核和生長(zhǎng)）、晶體生長(zhǎng)控制和過濾。

控制材料成核的方式和位置將防止反應(yīng)器壁上不必要的成核，如果不加以控制，將導(dǎo)致結(jié)垢、返混并最終堵塞。 使用反溶劑添加、快速冷卻、或超聲處理迫使材料成核非常有效。 流動(dòng)聚焦幾何結(jié)構(gòu)可以將成核位置引導(dǎo)到遠(yuǎn)離反應(yīng)器壁的位置，進(jìn)一步改善結(jié)殼，特別是在微反應(yīng)器中（圖1）。

圖1、Schematic representation of flow within a range of crystallizers that may be used to improve suspension and mitigate encrustation of particles on reactor walls. White arrows show fluid pathways, solution in green, secondary fluids in blue/white: a. segmented flow, b. continuous oscillatory baffled reactor, c. kenics-type static mixer, d. moving insert (vertical motion of insert denoted by black arrow), e. flow-focused/sheath flow.

一旦成核，可以通過溫度梯度或進(jìn)一步添加反溶劑和混合或懸浮固體來控制晶體生長(zhǎng)。 最基本的下游混合裝置是連續(xù)或級(jí)聯(lián)攪拌釜反應(yīng)器，它使用一系列帶有葉輪的攪拌釜反應(yīng)器來實(shí)現(xiàn)混合。 活塞流反應(yīng)器通常采用各種靜態(tài)混合器以確保良好的傳質(zhì)、減少結(jié)塊并改善固體懸浮。 帶有內(nèi)置靜態(tài)混合器的插入式或 3D 打印反應(yīng)器可以幫助懸浮和混合漿料，優(yōu)化操作與流速直接相關(guān)。振蕩擋板反應(yīng)器 (OBR) 包括一系列單孔或多孔擋板，通常使用活塞驅(qū)動(dòng)的振蕩流在反應(yīng)器中產(chǎn)生渦流。 然后凈流驅(qū)動(dòng)結(jié)晶材料通過管道。 振蕩幅度和頻率以及凈流量的組合提供了最佳的懸浮和活塞流。

分段或泰勒流使用不混溶的流體將結(jié)晶溶液分離成離散的液滴或“液滴”，這些液滴或“液滴”通過團(tuán)流在不接觸固體表面的情況下作為流速和液滴大小的函數(shù)進(jìn)行混合。 去除與壁的接觸本質(zhì)上可以防止結(jié)殼，但由于載體流體對(duì)固體顆粒的毛細(xì)管力，可能會(huì)引起流體相容性和過濾的問題。

給定應(yīng)用的理想流動(dòng)結(jié)晶設(shè)置是顆粒大小、密度和吞吐量的問題。 納米顆粒結(jié)晶通常需要微反應(yīng)器來影響生產(chǎn)更小和均勻顆粒所需的傳質(zhì)控制程度。由于尺寸小，不太可能被納米顆粒堵塞，但結(jié)殼可能是一個(gè)問題。 如果顆粒粘附在反應(yīng)器壁上，它們可能會(huì)變大并影響通過的生長(zhǎng)顆粒，從而影響粒徑分布。 因此，無論目標(biāo)尺寸如何，結(jié)晶器材料和表面粗糙度都是所有結(jié)晶器的重要決定。 傳統(tǒng)的流式芯片反應(yīng)器非常適合這種類型的結(jié)晶。 亞微米尺寸的顆粒可能更容易堵塞反應(yīng)器，尤其是由于結(jié)塊。 因此，更大的微流體反應(yīng)器部件可能更合適，例如，1毫米內(nèi)徑 (ID)。 這些適用于靜態(tài)混合器、小型 OBR 和緊密纏繞的反應(yīng)器管道。 毫微尺寸的結(jié)晶，例如小分子有機(jī)物，需要仔細(xì)規(guī)劃結(jié)晶器，因?yàn)榇蟪叽绾芸赡軙?huì)阻塞。需要更大的靜態(tài)混合器反應(yīng)器、OBR 和毫米級(jí)管道（內(nèi)徑約 3 毫米）以防止堵塞，并特別注意反應(yīng)器部件的接頭。

綜上所述，很明顯，已經(jīng)開發(fā)了大量的工程解決方案來將過程轉(zhuǎn)化為流程，但仍有許多挑戰(zhàn)需要解決。

部分來源：

Quid Pro Flow （2023）

https://doi.org/10.1021/jacs.2c13670