藥物短缺仍然是 21 世紀(jì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。所有類型的藥物都受到這個(gè)問(wèn)題的影響，例如抗癌藥物、抗菌藥物、鎮(zhèn)痛藥、阿片類藥物、心血管藥物、放射性藥物和注射劑產(chǎn)品。此外，這一全球性問(wèn)題具有嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)影響，并影響整個(gè)社會(huì) 。在抗癌藥物的背景下，由于患者情況不穩(wěn)定，短缺更為嚴(yán)重，由于與其他藥物不兼容或成本較高等副作用，患者往往無(wú)法延遲治療或更換替代藥物 。單一藥物的短缺可能會(huì)對(duì)許多患者群體產(chǎn)生影響，因?yàn)橥环N產(chǎn)品可能用于治療多種疾病。因此，避免藥物短缺以確?；颊攉@得盡可能高的存活率至關(guān)重要。

最近，FDA（食品和藥物管理局）和 EMA（歐洲藥品管理局）都發(fā)布了分析這種情況的更新報(bào)告。藥品短缺的原因有很多，例如制造和運(yùn)輸問(wèn)題或價(jià)格變化和原材料停產(chǎn)。由于生產(chǎn)和分銷網(wǎng)絡(luò)的中斷，持續(xù)的全球大流行已經(jīng)導(dǎo)致幾種藥物的額外供應(yīng)問(wèn)題。由于生產(chǎn)過(guò)程中活性藥物成分 (API) 受到污染、生產(chǎn)能力問(wèn)題，或者僅僅是由于無(wú)法生產(chǎn)與生產(chǎn)量一樣多的產(chǎn)品，藥物及其構(gòu)建塊的供應(yīng)有限也可能導(dǎo)致生產(chǎn)暫?；蛑袛?。制造問(wèn)題的產(chǎn)生是因?yàn)榇蠖鄶?shù)制藥公司強(qiáng)烈依賴傳統(tǒng)的批處理和相關(guān)的供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。在這種類型的不連續(xù)加工中，原料在大型容器中進(jìn)行加工，在其中化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行一定的時(shí)間，然后產(chǎn)品排出并最終提純（圖 1））。如果在此過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題，所有使用的材料都會(huì)受到影響，必須丟棄，從而損失大量化學(xué)品、金錢和生產(chǎn)時(shí)間，尤其是如果問(wèn)題發(fā)生在合成的后期階段。即使生產(chǎn)過(guò)程順利進(jìn)行，大部分時(shí)間也需要對(duì)粗品進(jìn)行提純，從而使批處理過(guò)程耗時(shí)、勞動(dòng)強(qiáng)度大且對(duì)環(huán)境不利。

圖 1. 逐步批量制造（頂部）和連續(xù)制造（底部）表示。

為了改進(jìn)制造過(guò)程，化學(xué)工業(yè)已經(jīng)開(kāi)始采用更有利的新興技術(shù)，特別是連續(xù)流動(dòng)化學(xué)，它允許對(duì)制造過(guò)程進(jìn)行各種改進(jìn)。在過(guò)去的 20 年里，越來(lái)越多的出版物證明了連續(xù)制造在工業(yè)應(yīng)用中的積極影響，現(xiàn)在，連續(xù)流動(dòng)加工被認(rèn)為是制藥公司普遍歡迎的游戲規(guī)則改變者。

與批量制造相比，由于對(duì)反應(yīng)條件（例如溫度、壓力和反應(yīng)時(shí)間）的高度控制，連續(xù)制造提供了更高質(zhì)量的產(chǎn)品和更少的批次間可變性。出于同樣的原因，流技術(shù)使得化學(xué)家容易地進(jìn)行反應(yīng)，這將是在批處理模式非常具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)闃O端條件下，如高和低溫度條件，高壓，高反應(yīng)性和不穩(wěn)定中間體的存在，以及大規(guī)模的光或電化學(xué)處理。該技術(shù)的模塊化特性和單個(gè)反應(yīng)器組件的穩(wěn)健性不僅提供了靈活性，而且有助于將流動(dòng)反應(yīng)器的應(yīng)用擴(kuò)展到不同的工業(yè)過(guò)程，從而減少生產(chǎn)鏈?zhǔn)鹿省?/span>此外，流動(dòng)反應(yīng)器系統(tǒng)的封閉環(huán)境提供了更安全的工作條件，防止操作員直接接觸危險(xiǎn)化學(xué)品。小型設(shè)備需要更少的實(shí)驗(yàn)室空間，由于出色的傳質(zhì)和傳熱，反應(yīng)器小型化本質(zhì)上提高了反應(yīng)質(zhì)量。借助合適的過(guò)程分析技術(shù) (PAT) 和純化模塊的集成，連續(xù)流過(guò)程可以伸縮和自動(dòng)化，從而加快生產(chǎn)保持產(chǎn)品質(zhì)量并提高產(chǎn)品吞吐量 。伸縮過(guò)程也改善了制造過(guò)程的綠色方面，因?yàn)榉磻?yīng)產(chǎn)物在用于下一步之前不需要分離和儲(chǔ)存，而是可以直接流入下一個(gè)反應(yīng)器 。

由于在批量路線上開(kāi)發(fā)連續(xù)流動(dòng)工藝可以利用許多優(yōu)勢(shì)（圖 2），許多制藥公司一直在大力投資這項(xiàng)技術(shù)來(lái)生產(chǎn)精細(xì)化學(xué)品以及藥物及其前體。在這篇綜述中，我們希望強(qiáng)調(diào)在過(guò)去五年（2016-2021 年）中報(bào)告的重要抗癌藥物及其構(gòu)建模塊的合成中使用的流程。

圖 2. 與工業(yè)應(yīng)用相關(guān)的流動(dòng)化學(xué)優(yōu)勢(shì)總結(jié)。

流動(dòng)模式下抗癌藥物的合成

洛莫司汀

Lomustine 是一種廣泛用于抗癌治療的亞硝基尿素種類，特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、咽喉腫瘤、淋巴肉芽腫、霍奇金淋巴瘤、肺和胃腸道腫瘤。這種藥物作為 DNA 烷化劑，在體內(nèi)產(chǎn)生氯乙基碳正離子和氨基甲?；虚g體。這些物種的主要細(xì)胞毒性作用是由于它們能夠通過(guò)鳥(niǎo)嘌呤的氧原子形成加合物，導(dǎo)致 DNA 交聯(lián)。這種加合物會(huì)干擾關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程，例如通過(guò)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡的 DNA 復(fù)制。

湯普森等人發(fā)表了一種以連續(xù)流動(dòng)模式合成這種抗癌化合物的有趣方法。這涉及在不隔離中間體的情況下伸縮的兩步序列。使用解吸電噴霧電離質(zhì)譜 (DESI-MS) 作為在線分析技術(shù)有利于優(yōu)化過(guò)程，以評(píng)估溶劑、濃度和亞硝化試劑選擇對(duì)流動(dòng)過(guò)程效率的影響。這種方法顯示了通過(guò)使用簡(jiǎn)單的反應(yīng)器設(shè)置和廉價(jià)的試劑來(lái)降低生產(chǎn)成本的潛力。將中間后處理集成到連續(xù)過(guò)程中的可能性進(jìn)一步允許更快的路線。更重要的是，流動(dòng)反應(yīng)器技術(shù)提供的封閉系統(tǒng)意味著操作員不會(huì)接觸潛在有害的烷化劑，例如 1-氯-2-異氰酸酯 ( 2 ) 和環(huán)己基脲中間體3，從而提高了程序的安全性。

Diab 等人最近的努力。進(jìn)一步研究了洛莫司汀連續(xù)合成的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，這為這些努力增加了進(jìn)一步的價(jià)值。

方案1. 洛莫司汀的流動(dòng)合成。

他莫昔芬

他莫昔芬（是一種用于治療乳腺癌的最廣泛的處方雌激素受體調(diào)節(jié)劑的一個(gè)，然而，它也發(fā)現(xiàn)在不育，男性乳房發(fā)育癥和其它病癥。典型的日劑量為 10 毫克，治療時(shí)間超過(guò) 5 年。由于對(duì)這種藥物的需求很大，因此提供有效的合成至關(guān)重要。

萊等人報(bào)道了一個(gè)連續(xù)流動(dòng)的過(guò)程來(lái)產(chǎn)生 (E/Z)-他莫昔芬，結(jié)果很好]。初始流動(dòng)反應(yīng)涉及通過(guò)將 PhMgBr 添加到 Weinreb 酰胺5來(lái)制備酮原料 ( 8 ) （方案 2）。該連續(xù)工藝步驟僅在 6 小時(shí)內(nèi)就以極好的收率 (97%) 提供了 40 克這種酮產(chǎn)品。盡管流出物流的純度非常高 (> 98%)，但需要離線酸驟冷以分解金屬化四面體中間體7. 因此，酮的制備沒(méi)有與合成的其余部分重疊。需要注意的是，腐蝕性格氏試劑在使用背壓調(diào)節(jié)器的高溫下可以安全使用。

方案 2.從 Weinreb 酰胺5 連續(xù)流制備酮8。

接下來(lái)，設(shè)想在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中進(jìn)行四個(gè)順序轉(zhuǎn)換以生成 (E/Z)-他莫昔芬（方案 3）。該序列利用精心整合的七個(gè)全氟烷氧基 (PFA) 反應(yīng)器線圈來(lái)執(zhí)行合成的四個(gè)關(guān)鍵步驟：(a)在 -50 °C 的低溫反應(yīng)器中芳基溴9 的鋰化，(b) 添加得到的芳基鋰物種( 10 )在 30°C 下生成酮8，(c)在室溫下使用三氟乙酸酐 (TFAA ) 活化鋰醇鹽中間體 ( 11 )，以及 (d) 在 100°C 下堿介導(dǎo)的消除。該程序產(chǎn)生他莫昔芬（12) 具有 9.35 g/h 的出色生產(chǎn)率，相當(dāng)于每 5 秒每天服用一劑。值得注意的是，批處理不會(huì)提供在這種連續(xù)路線中利用的輕松改變溫度的靈活性。此外，連續(xù)系統(tǒng)提供對(duì)反應(yīng)條件的精細(xì)控制，最大限度地減少副產(chǎn)物的形成，同時(shí)最大限度地提高生產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量。

方案 3. 通過(guò)連續(xù)過(guò)程合成 (E/Z)-他莫昔芬。

伊馬替尼

伊馬替尼是市售抗癌藥物格列衛(wèi)的活性API ?。它用于慢性髓細(xì)胞性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤。批量生產(chǎn)依賴于勞動(dòng)密集型和耗時(shí)的多步驟序列 。

Jamison 及其同事展示了一種以連續(xù)方式使用現(xiàn)成的構(gòu)建塊合成這種藥物的有效策略 。受到 Ley 小組在 2010 年發(fā)表的工作的啟發(fā)，他們的方法預(yù)見(jiàn)了三個(gè)戰(zhàn)略步驟：(a) 腈的水合，(b) 化學(xué)選擇性酰胺化，和 (c) CN 交叉偶聯(lián)。

這三個(gè)合成步驟被整合到一個(gè)單一的流程中，不需要在線純化、溶劑轉(zhuǎn)換或填充床設(shè)備，這與 Ley 小組報(bào)告的工作不同。

合成伊馬替尼的伸縮過(guò)程如圖4所示。

方案 4. 伊馬替尼的連續(xù)流動(dòng)合成

在第一個(gè)不銹鋼反應(yīng)器盤管中，腈原料通過(guò)使用 Cs 2 CO 3的水合反應(yīng)快速轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺中間體。這種高溫過(guò)程產(chǎn)生了一種干凈的酰胺中間體，從而減少了純化的需要。在進(jìn)入第二盤管之前，反應(yīng)流與芳基鹵化物和Pd-預(yù)催化劑的溶液以及K 3 PO 4的水溶液混合。三種不混溶的流在具有小內(nèi)徑 (0.02" id) 的交叉混合器中混合，形成近乎均勻的混合物（圖 3）) 能夠改善有機(jī)相和水相之間的界面接觸。

圖 3. ( a ) 小直徑交叉混合器產(chǎn)生的近均質(zhì)混合物；( b ) 雙相混合物的典型分段流動(dòng)。

然后將中間體16與氨基-嘧啶17和先前使用的 Pd 催化劑組合以在最后的高溫反應(yīng)器盤管中進(jìn)行最終的 CN 交叉偶聯(lián)。仔細(xì)優(yōu)化濃度和溶劑系統(tǒng)可有效避免鹽的沉淀，否則會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)器堵塞。

伊馬替尼的分離率為 58%，總停留時(shí)間為 48 分鐘，產(chǎn)生 327 毫克/小時(shí)的這種藥物，相當(dāng)于 12 小時(shí)內(nèi)幾乎 4 克 API。使用相同的方法合成伊馬替尼類似物。這種伸縮流方法成功的關(guān)鍵是優(yōu)化單個(gè)流速、試劑化學(xué)計(jì)量以及每個(gè)流的濃度，以確保高反應(yīng)性，而不會(huì)因沉淀和反應(yīng)器結(jié)垢而出現(xiàn)問(wèn)題。此外，使用背壓調(diào)節(jié)器（BPR，13.8 bar）可以使基于二惡烷的溶劑系統(tǒng)過(guò)熱，從而加速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)并提高過(guò)程的產(chǎn)率。

HSN608

HSN608 是Fms樣酪氨酸激酶 3 (FLT-3)的新型有效抑制劑，F(xiàn)LT-3 是一種在急性髓性白血病 (AML) 患者中過(guò)度表達(dá)的蛋白質(zhì)。

報(bào)道的批量合成有幾個(gè)缺點(diǎn)，例如催化劑負(fù)載量高、產(chǎn)率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，以及使用潛在爆炸性偶聯(lián)劑 (HATU)，這在大規(guī)模批量合成中是一個(gè)問(wèn)題。

Thompson 等人選擇將報(bào)道的批量合成轉(zhuǎn)化為連續(xù)流動(dòng)方法（方案 5）。這是一個(gè)有價(jià)值的目標(biāo)，可以產(chǎn)生足夠的材料來(lái)支持體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，這是進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這種新型抗癌藥物候選物所必需的。

方案 5. HSN 608 的連續(xù)流動(dòng)合成。

所選擇的方法利用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (DoE) 和高通量實(shí)驗(yàn) (HTE) 的使用，并結(jié)合 DESI-MS 作為快速表征技術(shù)。整合這些使能技術(shù)有助于優(yōu)化流程，以便全面了解潛在的副產(chǎn)品，以實(shí)現(xiàn)隨后的最小化。

第一階段涉及流動(dòng)模式下酰胺偶聯(lián)的 DoE?；谂亢土鲃?dòng)實(shí)驗(yàn)，確定了安全使用不穩(wěn)定且可能爆炸的酰胺化試劑 HATU 的最有利條件。從 DoE 優(yōu)化過(guò)程中獲得的信息（圖 4）導(dǎo)致在僅 20 分鐘的短停留時(shí)間內(nèi)以非常好的產(chǎn)率 (86%) 合成所需的酰胺中間體。

圖 4. 利用 DoE 的酰胺化步驟的優(yōu)化過(guò)程

接下來(lái)，使用 DoE/HTE 實(shí)驗(yàn)與 DESI-MS 相結(jié)合，尋找適合 Sonogashira 與芳基溴21偶聯(lián)反應(yīng)的條件，以對(duì)所需的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行即時(shí)定量（圖 5）。實(shí)驗(yàn)在單個(gè) DESI-MS 板中進(jìn)行，以產(chǎn)生 300 多個(gè)獨(dú)特的數(shù)據(jù)點(diǎn)。這提供了關(guān)于堿、溶劑和溫度的最佳選擇的信息，另外還有助于確定最終產(chǎn)品生產(chǎn)中的限速步驟。

圖 5. 基于高通量 DESI-MS 的實(shí)驗(yàn)的一般工作流程

然后，這兩個(gè)反應(yīng)成功地伸縮，導(dǎo)致目標(biāo)藥物以良好的產(chǎn)率 (54%)快速合成。這種微反應(yīng)器方法（體積為 20 μL）能夠在 12 小時(shí)內(nèi)生成近 100 mg 的產(chǎn)品，同時(shí)在優(yōu)化過(guò)程中消耗非常少量的反應(yīng)物。更大的流動(dòng)反應(yīng)器可用于提供克量的候選藥物以供進(jìn)一步探索。

Prexasertib

Prexasertib是檢查點(diǎn)激酶 1 (CHK1) 的抑制劑，這是一種參與 DNA 復(fù)制和受損 DNA 修復(fù)的蛋白質(zhì)。正在研究 prexasertib 治療急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、橫紋肌肉瘤和髓母細(xì)胞瘤的療效。由于低口服生物利用度，藥物經(jīng)由輸注。為了使藥物更易溶于水，一個(gè)團(tuán)隊(duì)采用半連續(xù)工藝生產(chǎn)所需的28 單乳酸鹽。

合成策略包括七個(gè)步驟，其中最后四個(gè)在連續(xù)流動(dòng)模式下進(jìn)行（方案 6）。八個(gè)連續(xù)的單元操作被集成到這個(gè)流程中，每天生產(chǎn)三公斤的目標(biāo)。

方案 6. prexasertib 單乳酸酯一水合物的半連續(xù)合成

從苯乙酮開(kāi)始，以分批模式制備高級(jí)構(gòu)建塊 。然后通過(guò)肼介導(dǎo)的高溫縮合反應(yīng)將該材料轉(zhuǎn)化為吡唑。鑒于與有害且不穩(wěn)定的肼試劑相關(guān)的安全問(wèn)題，該步驟要求利用流動(dòng)處理。在封閉式流動(dòng)反應(yīng)器系統(tǒng)中進(jìn)行該合成的后半部分的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在任何給定時(shí)間只處理少量化學(xué)品，并且操作員不與中間體以及最終藥物接觸，這些中間體的效力細(xì)胞毒劑會(huì)帶來(lái)很大的風(fēng)險(xiǎn)。

這種基于流量的策略的一個(gè)基本方面是過(guò)程分析技術(shù) (PAT) 的集成，例如 HPLC 或 DSC。在線分析在自動(dòng)化流動(dòng)系統(tǒng)以及由此帶來(lái)的好處很多報(bào)道了至關(guān)重要的作用可以在文獻(xiàn)中找到。

隨后，作為流動(dòng)過(guò)程的一部分，使用甲酸以及鹽交換（甲酸鹽到乳酸鹽）對(duì)產(chǎn)物26進(jìn)行 Boc 基團(tuán)去除。目標(biāo)28 的最終純化是通過(guò)已經(jīng)建立的批處理協(xié)議實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)使用這種用于小批量連續(xù) (SVC) 制造的集成連續(xù)工藝，作者成功地生產(chǎn)了 24 kg 的 prexasertib 單乳酸一水合物 ( 28 ) 用于臨床試驗(yàn)。

Liu 等人最近報(bào)道了有關(guān)自動(dòng)獲取 prexasertib 和各種類似物的其他研究。概述了對(duì)這些目標(biāo)的固相輔助合成的利用。

美瑞替尼

Merestinib 是正在開(kāi)發(fā)的一種實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物。它被研究用于治療晚期膽道癌、非小細(xì)胞肺癌和實(shí)體瘤。由于已知的潛在基因毒性雜質(zhì) (GTI)，藥物的批量合成存在風(fēng)險(xiǎn)。

最近，Eli Lilly)研究實(shí)驗(yàn)室的小分子設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)部門發(fā)布了一項(xiàng) 20 公斤的演示活動(dòng)，描述了該藥物的連續(xù)制造 (CM) 和小體積連續(xù) (SVC) 工藝開(kāi)發(fā)的驅(qū)動(dòng)因素，強(qiáng)調(diào)了在此過(guò)程中遇到的各種優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)。

合成路線如Scheme 7所示。Cziesla 等人以前的工作為開(kāi)發(fā)連續(xù)路線奠定了基礎(chǔ)，該路線需要包括有效的雜質(zhì)控制策略。

方案7. 通過(guò)連續(xù)工藝合成美瑞替尼的合成路線。

卡培他濱

卡培他濱 是一種廣譜抗癌劑，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，并作為大腸結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌的輔助治療。作為前藥，活性化合物 5-氟胞苷通過(guò)氨基甲酸酯的酶促裂解釋放并抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

卡培他濱的分批合成通常需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和大量的路易斯酸（例如，SnCl 4）。此外，批處理過(guò)程涉及重復(fù)的水提取和其他純化，這是不可取的，因?yàn)樗鼤?huì)產(chǎn)生大量廢物。

2012 年，Jamison 和 Shen 報(bào)告了一種更環(huán)保的方法，該方法涉及一個(gè)連續(xù)過(guò)程（方案 8）[ 84 ]。在初步優(yōu)化工作后，使用小型 PFA 管式微反應(yīng)器（120 μL 體積）僅在 20 分鐘反應(yīng)時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了5-脫氧核糖（36）和相應(yīng)的甲硅烷基化胸腺嘧啶衍生物（38）之間的 Vorbrüggen 糖基化反應(yīng)。排出的反應(yīng)混合物被導(dǎo)入第二個(gè)反應(yīng)器，在那里通過(guò)引入氯甲酸戊酯發(fā)生氨基甲?；?。在初始反應(yīng)期間用作糖部分保護(hù)基團(tuán)的乙?；罱K在第三個(gè)反應(yīng)器中使用 NaOH 在 MeOH/H 2 中的溶液去除O. 與批處理程序相比，這種三步流程方案在不到 1 小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以明顯更環(huán)保、更有效的方式提供了 72% 的卡培他濱。

方案 8. Jamison 報(bào)道的卡培他濱的連續(xù)流動(dòng)合成（上）。De M. Miranda 報(bào)道的相同藥物的連續(xù)流動(dòng)合成（底部）。

2019 年，De M. Miranda 等證明了針對(duì)該抗癌目標(biāo)的氨基甲?；?脫保護(hù)步驟的進(jìn)一步改進(jìn)。從市售的 2',3'-二乙酰氧基-5'-脫氧-5-氟胞苷（42，方案 8底部）作為高級(jí)中間體開(kāi)始，在 Schotten-Baumann 條件下引入氨基甲酸酯，從而避免使用乙腈和吡啶堿. 此外，堿水溶液的使用觸發(fā)了該順序中的脫乙酰反應(yīng)。優(yōu)化后，卡培他濱以81%的產(chǎn)率在流動(dòng)中生成，反應(yīng)時(shí)間僅為30分鐘。

4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺作為奧希替尼的構(gòu)建塊

4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺 ( 45 ) 是奧希替尼 ( 46 )的核心組成部分，以 Tagrisso ?品牌銷售。這種抗癌藥物是由阿斯利康發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGRF) 的口服活性不可逆抑制劑。用于EGFR致敏突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，以及EGFR T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者在EGFR治療期間或之后進(jìn)展的治療-TKI 療法。在美國(guó)推薦劑量為每日一次[采取一個(gè)80毫克的片劑。

這種特定結(jié)構(gòu)單元的合成基于其前體 4-氟-2-甲氧基苯胺 ( 43 )的硝化作用。由于強(qiáng)氧化性物質(zhì) (HNO 3 ) 的存在和所涉及的反應(yīng)中間體的爆炸性，硝化反應(yīng)是危險(xiǎn)的放熱轉(zhuǎn)化。因此，硝化反應(yīng)難以擴(kuò)大規(guī)模，從而在藥物合成中產(chǎn)生瓶頸 [ 89 ]。除了安全問(wèn)題之外，這種類型的反應(yīng)導(dǎo)致特別具有挑戰(zhàn)性的批量合成，因?yàn)樾枰刂苾蓚€(gè)非常重要的方面：傳熱和傳質(zhì)。

這些考慮引發(fā)了 Kappe 小組的研究 [ 90 ]，他們隨后開(kāi)發(fā)了更安全的流動(dòng)模式硝化步驟方法。所得流程如方案9所示。第一步涉及氨基的乙?；ūＷo(hù)）以避免硝化過(guò)程中的副反應(yīng)。在此之后，目標(biāo)是在芳環(huán)上受控引入硝基。

進(jìn)一步調(diào)整實(shí)驗(yàn)條件導(dǎo)致合成乙?；Y(jié)構(gòu)單元，其產(chǎn)量高達(dá) 2 mol/h，過(guò)濾和干燥后純度 > 99%。

方案 9. 用于生成硝基產(chǎn)物45 的連續(xù)流方法。

(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-pyridin-2-amine 作為克唑替尼的基石

Crizotinib  是 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性多靶點(diǎn)蛋白激酶和 ALK/c-MET/ROS 的抑制劑。它目前被認(rèn)為是晚期間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的最佳治療方法之一 。該藥物的合成需要還原硝基，這被認(rèn)為是其合成的瓶頸。

由于競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)如脫芐和脫鹵，鹵素取代的芳環(huán)中的硝基還原通常具有挑戰(zhàn)性。從這些反應(yīng)中產(chǎn)生的雜質(zhì)很難從所需的還原產(chǎn)物中去除，而且需要溫和和選擇性的硝基還原方案。分批使用金屬催化的氫化反應(yīng)可能很麻煩，因?yàn)榇呋瘎┛赡芤兹?，并且通過(guò)過(guò)濾將其去除可能很繁瑣。為了解決這些問(wèn)題，Su等人為這一步提出了一種連續(xù)流動(dòng)的方法。在這項(xiàng)工作中，作者展示了填充 Raney-Ni 的填充床反應(yīng)器的開(kāi)發(fā)，用于選擇性硝基還原化合物47，它是克唑替尼合成中的戰(zhàn)略中間體（方案 10）。

方案 10.使用填充床連續(xù)流反應(yīng)器 合成構(gòu)件

優(yōu)化后，可以在 Ra-Ni 反應(yīng)器中僅 6 秒的停留時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化 1 kg 的起始材料47。盡管底物濃度低（DCM 中為 120 mg/L），但這種短接觸時(shí)間提供了高通量，并且低壓 (30 psi) 和溫度 (25 °C) 提高了工藝安全性。這種加氫過(guò)程的化學(xué)選擇性非常高，避免了挑戰(zhàn)下游分離的必要性。事實(shí)上，產(chǎn)品48的退出溶液的優(yōu)異純度曲線意味著它可以不經(jīng)純化用于下一步合成步驟。此外，與批次替代品相比，所用催化劑的量也明顯減少。將催化劑固定在易于獲得的 HPLC 柱中，無(wú)需過(guò)濾，從而進(jìn)一步提高了工藝的綠色度。

(S)-7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)hept-1-yn-4-ol 作為艾日布林的中間體

甲磺酸艾日布林（53，圖 8），目前由衛(wèi)材以 Halaven ?品牌銷售，是一種合成的非紫杉烷微管抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌?？刮⒐軇┰诜至训哪硞€(gè)階段攻擊細(xì)胞，因此被認(rèn)為是細(xì)胞周期特異性的。它的結(jié)構(gòu)是與軟海綿素B，一個(gè)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物具有有效的細(xì)胞毒活性。

圖 8. 甲磺酸艾日布林 ( 53 ) 及其結(jié)構(gòu)單元52和 (S) -50 的結(jié)構(gòu)。

四氫呋喃衍生物52是制備甲磺酸艾日布林的關(guān)鍵組成部分。該材料可由對(duì)映異構(gòu)純醇(S) -50制備(方案11 )。(S) -50 的大規(guī)模生成是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，因?yàn)楣I(yè)合成必須盡可能避免使用有毒且昂貴的金屬催化劑來(lái)生成光學(xué)純材料。必須考慮由于將過(guò)渡金屬去除到 ppm 水平而導(dǎo)致的其他問(wèn)題。通過(guò)手性色譜分離外消旋產(chǎn)物在規(guī)模上是不可行的。然而，最近的大量工作強(qiáng)調(diào)了使用酶以連續(xù)方式動(dòng)態(tài)解析外消旋體的可能性。

方案 11.使用填充床反應(yīng)器 合成結(jié)構(gòu)單元 (S) - 50 vis flow 工藝

為了提供一種更環(huán)保、更有效的合成醇 (S) -50 的策略，Ghosh 等人。[ 101 ] 開(kāi)發(fā)了流動(dòng)模式下外消旋混合物的酶促拆分。

外消旋醇50以分批模式制備，允許對(duì)不同酶進(jìn)行廣泛篩選。因此，選擇熒光假單胞菌的脂肪酶進(jìn)行進(jìn)一步研究，因?yàn)樗哂懈哌x擇性、穩(wěn)健性和成本效益。在合成中使用酶通常很有吸引力，因?yàn)樗谒匀軇┫到y(tǒng)中使用溫和的反應(yīng)條件。在流動(dòng)模式下進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化提供了與更好的傳質(zhì)相關(guān)的進(jìn)一步改進(jìn)。生物催化劑的固定化可以避免與生物催化劑穩(wěn)定性、酶活性損失以及通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行簡(jiǎn)單回收相關(guān)的問(wèn)題。

因此，外消旋物50和醋酸乙烯酯之間的酶促反應(yīng)在由兩個(gè)串聯(lián)柱（尺寸 250 mm × 4 mm）組成的填充床反應(yīng)器中進(jìn)行。填充床中酶的總重量為 3.6 g，反應(yīng)器連續(xù)使用一周，生產(chǎn)率沒(méi)有顯著變化。該系統(tǒng)以優(yōu)異的產(chǎn)率 (96%) 和高對(duì)映體純度 (>99% ee)提供 (S) -50作為乙酸鹽。(R)-對(duì)映體由此通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化為其對(duì)映體，從而允許使用所有材料來(lái)生成結(jié)構(gòu)單元52。本報(bào)告還進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)，通過(guò)連續(xù)加工提供 300 克產(chǎn)品。

甲磺酸艾日布林化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性以及與大規(guī)模生產(chǎn)這種抗癌藥物相關(guān)的合成挑戰(zhàn)也導(dǎo)致了關(guān)于使用流動(dòng)化學(xué)的進(jìn)一步報(bào)道。具體而言，衛(wèi)材的研究人員已經(jīng)公開(kāi)了有關(guān)在合成該靶標(biāo)時(shí)安全使用 DIBAL-H 和n BuLi 的研究 [ 102 ]。考慮到與規(guī)?；蜏胤磻?yīng)相關(guān)的成本，這里的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到利用流動(dòng)處理已知的極好的傳熱來(lái)在比類似的批量轉(zhuǎn)化更高的溫度下使用這些試劑。

如方案 12所示，流動(dòng)處理允許在 -50 °C 的溫度下進(jìn)行酯54的 DIBAL-H 還原，而在分批模式下，需要 -70 °C 的溫度以最小化醛的過(guò)度還原產(chǎn)品55 . 隨后在低溫下使用正丁基鋰作為堿將醛55用于與砜56的偶聯(lián)反應(yīng)。在此步驟中使用流動(dòng)處理允許使用 10 °C 的溫度（與批次中的 -70 °C 相比），同時(shí)實(shí)現(xiàn)更高的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率57。

方案 12. 在低溫反應(yīng)中對(duì)產(chǎn)物55和57的流動(dòng)處理的有利使用

用于合成 AMG 39 的后期甲基化

AMG 397 ( 60 ) 是一種復(fù)雜的大環(huán)結(jié)構(gòu)，由安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)，目前處于第一階段研究。它已顯示出作為 Mcl-1 抑制劑的有希望的抗癌活性，使其可用于治療多發(fā)性骨髓瘤 (MM) 和急性髓性白血病 (AML) 。由于其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，這種潛在藥物的合成具有挑戰(zhàn)性，涉及 40 多個(gè)步驟。這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的后期功能化反應(yīng)特別具有挑戰(zhàn)性，因此溫和的化學(xué)選擇性轉(zhuǎn)化在完成目標(biāo)的合成中起著至關(guān)重要的作用。

然而，在分批過(guò)程中，AMG 397 合成所需的最終甲基化步驟導(dǎo)致了產(chǎn)物的過(guò)度甲基化（即在哌嗪部分），導(dǎo)致最終 API 的分離產(chǎn)率低，同時(shí)存在分離困難。此外，批次間的可變性意味著底物轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品選擇性不一致，導(dǎo)致缺乏工業(yè)過(guò)程所需的穩(wěn)健性。為了克服這些問(wèn)題，Amgen 的科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一種流動(dòng)方法，用于將叔醇前體 ( 58 )選擇性甲基化為最終的 API ( 60 )（方案 13）。

方案 13. AMG 397 合成中甲基化步驟的 CSTR 方法。

優(yōu)化的程序利用連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器 (CSTR)通過(guò)快速添加 KHDMS 作為堿來(lái)實(shí)現(xiàn)叔醇和58 中存在的酰胺的去質(zhì)子化。然后通過(guò)添加MeI將所得復(fù)鹽59甲基化。由于該反應(yīng)中涉及鹽，因此將標(biāo)準(zhǔn)活塞流反應(yīng)器內(nèi)沉淀的可能性降至最低是至關(guān)重要的。因此，CSTR 串聯(lián)連接，允許處理 100 克基材而不會(huì)出現(xiàn)堵塞問(wèn)題。這種方法在分離后以 76% 的高產(chǎn)率和非常高的純度提供了所需的目標(biāo)。

連續(xù)過(guò)程的實(shí)施能夠使基材58快速和完全去質(zhì)子化，而不會(huì)分解起始材料。對(duì)試劑輸送和停留時(shí)間的精確控制進(jìn)一步減輕了過(guò)度甲基化的問(wèn)題，從而提高了整個(gè)過(guò)程的質(zhì)量。最后從乙酸和乙醇水溶液中重結(jié)晶得到純度 >98% 的最終 API，產(chǎn)率 75%。

結(jié)論

流動(dòng)化學(xué)在開(kāi)發(fā)抗癌藥物的有效合成方面發(fā)揮了重要作用。流動(dòng)反應(yīng)器中小型化的優(yōu)勢(shì)可以改善傳熱和傳質(zhì)，通常被用來(lái)為各種轉(zhuǎn)化獲得更好的過(guò)程控制和選擇性。這已被學(xué)術(shù)和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室證明，用于抗癌藥物的伸縮流合成，以生成概念驗(yàn)證案例研究或用于在短時(shí)間內(nèi)制備數(shù)克數(shù)量的這些抗癌藥物及其構(gòu)建塊。因此通過(guò)延長(zhǎng)處理時(shí)間或應(yīng)用橫向擴(kuò)展原則（即，使用更大的反應(yīng)器）來(lái)常規(guī)地探索放大。最近的趨勢(shì)是在批處理路線中特別具有挑戰(zhàn)性的步驟中開(kāi)發(fā)流動(dòng)技術(shù)。在過(guò)去幾年中報(bào)告的案例研究明顯增加，這表明流動(dòng)處理不僅作為一種使能技術(shù)成熟此外，還被制藥行業(yè)的科學(xué)家和管理人員所接受和認(rèn)可。預(yù)計(jì)該領(lǐng)域的活動(dòng)將進(jìn)一步增加，以實(shí)現(xiàn) API 生產(chǎn)的進(jìn)一步自主，以應(yīng)對(duì)當(dāng)前大流行期間許多藥物出現(xiàn)的延誤和短缺。因此，預(yù)計(jì)連續(xù)流動(dòng)處理將為這些重要藥物的供應(yīng)提供動(dòng)力。

Continuous Flow Synthesis of Anticancer Drugs

https://doi.org/10.3390/molecules26226992