都柏林大學(xué)學(xué)院的鮑曼研究小組與Almac Sciences合作，利用光點擊化學(xué)（一個相對欠發(fā)達的合成領(lǐng)域）合成了結(jié)構(gòu)多樣的富氮支架，這些支架與制藥行業(yè)息息相關(guān)[1]。尤其值得注意的是，他們通過使用連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器實現(xiàn)了對反應(yīng)條件的精準控制，光的波長和功率均可調(diào)節(jié)，從而實現(xiàn)了精妙的、色選擇性的合成序列。

圖 1：將四唑轉(zhuǎn)化為三環(huán)吡唑或苯并三氮卓類物質(zhì)的一般方案

光的力量：精準的反應(yīng)控制實現(xiàn)色選擇性

為了生成進行光點擊反應(yīng)的關(guān)鍵構(gòu)建塊，需要用NBS對芐基甲基進行單官能化。盡管此前已有報道在流動模式下進行光溴化反應(yīng)[2, 3]，但由于底物中還含有對光不穩(wěn)定的四唑，因此必須嚴格控制反應(yīng)條件。在本例中，將四唑底物（0.1 M MeCN，含1.5當(dāng)量NBS，停留時間20分鐘）通過配備高功率UVA LED（365 nm，輸入功率100 W）的連續(xù)流光反應(yīng)器，確保了所需的單溴化產(chǎn)物選擇性生成，且未觀察到四唑的降解或二溴化反應(yīng)（圖2）。

圖 2：在高功率 UVA LED （365 nm） 存在下，NBS 對芐基甲基的功能化

光點擊反應(yīng)：一種尚未開發(fā)的反應(yīng)范式

在完成所需炔烴或烯烴的溴化和安裝后，研究重點轉(zhuǎn)向四唑環(huán)的光化學(xué)降解，生成關(guān)鍵的腈亞胺，該腈亞胺隨后與烯烴、炔烴和芐胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。本研究使用連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器中配備低通濾光片的可調(diào)中壓汞燈（輸入功率設(shè)置為137 W）。該裝置可以快速篩選反應(yīng)變量，例如溶劑、停留時間和底物范圍，從而最大限度地減少起始原料的降解和副產(chǎn)物的生成。值得注意的是，汞燈發(fā)射的高強度UVC光足以使四唑碎裂，形成光點擊過程所需的腈亞胺。而且，在撰寫本文時，市場上還沒有高強度的UVC LED，因此汞燈/濾光片的組合非常有價值。

使用烯丙基醚系鏈可以快速生成三環(huán)吡唑，其中一些含有嵌入的苯并惡嗪和苯并惡嗪辛基。這些骨架是非平面的，因此可能引起藥物化學(xué)家的興趣。使用束縛的烯丙基仲胺可以形成更不尋常的苯并三氮雜卓類結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)在生物活性方面相對未知[4–6]。

光化學(xué)作為構(gòu)建特殊骨架的工具

雖然用含有烯丙基醚類物質(zhì)的四唑底物處理可以得到預(yù)期的三環(huán)吡唑，但一些獲得的骨架難以通過熱方法制備。含有烯丙基胺的底物得到了意料之外的苯并三氮雜卓類化合物。這一偶然的發(fā)現(xiàn)為苯并三氮雜卓類化合物在藥物研發(fā)中的探索開辟了新的途徑，因為此前僅有的關(guān)于此類骨架的其他報道是其氧化類似物[7]。

總體而言，由于能夠改變模塊內(nèi)的光源，使用連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器可以對光化學(xué)反應(yīng)條件進行精細控制。反應(yīng)條件易于調(diào)整，能夠在光不穩(wěn)定基團存在的情況下對分子的某一部分進行功能化（也稱為色選擇性），從而確保能夠獲得特定的功能。在這種情況下，能夠在LED和汞燈之間切換意味著可以針對特定的功能組，并調(diào)節(jié)反應(yīng)結(jié)果。最后，將汞燈與濾光片結(jié)合使用，可以使用UVC光，這是市面上其他LED無法提供的。

Structurally Diverse Nitrogen-Rich Scaffolds via Continuous Photo-Click Reactions (D. Cronly, M. Smyth, T. S. Moody, S. Wharry, J. Bruno-Colmenarez, B. Twamley and M. Baumann, Org. Lett., 2024, ASAP). https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c03953