流動光化學

流動化學利用微反應器在連續(xù)流動的流中進行（有機）反應。微反應器由體積從微升到中升規(guī)模的線圈和芯片反應器組成。流動化學是克服批量合成的一些典型限制的重要工具，例如緩慢的傳熱和傳質，并提供在嚴格控制的環(huán)境中在高壓和高溫下工作的能力，以及縮短反應時間，在某些情況下提高選擇性。此外，它有利于擴大規(guī)模和工藝強化。由于這些原因，流動化學已成為工業(yè)，特別是藥物開發(fā)的重要使能技術，也可用于材料和催化劑制造。連續(xù)流動光化學是指光化學與流動技術的協同組合，以確保均勻的光照射并因此具有更好的性能，具有前面概述的連續(xù)處理的優(yōu)點。近年來，該領域的研究取得了巨大的發(fā)展，正如我們之前在 2016 年的評論中所描述的那樣。下一節(jié)將嘗試以最全面的方式介紹光化學在流動中的發(fā)展。

光環(huán)加成

光環(huán)加成反應是最古老的光化學轉化之一。然而，直到今天，它仍然是最受歡迎的，這一點從越來越多的關于該主題的出版物中可以看出。其受歡迎的原因之一是光環(huán)加成以原子效率的方式快速獲得復雜的碳環(huán)和雜環(huán)，例如環(huán)丁烷和氧雜環(huán)丁烷，這是使用傳統(tǒng)合成方法難以實現的。例如，在藥物化學中，有機分子的三維特征通常一步增加對于新候選藥物的產生尤其重要。

不飽和烯酮與直鏈或橋接多環(huán)環(huán)丁烷的分子內 [2 + 2] 光環(huán)加成在具有高功率 UV-A LED (365 nm) 的市售流動反應器中進行，與分批相比，反應效率更高（方案 13一種）。在流動裝置中精確控制反應條件的能力能夠確定高度準確的動力學數據，這表明直鏈多環(huán)丁烷的生成速度快于交叉的多環(huán)丁烷。該反應在烯酮和光催化劑中是二級反應。此外，與分批（4 小時后 45% 的產率）相比，微流反應器中較短的路徑長度導致更高的產率和更短的流動反應時間（2 小時后的產率為 96%）。

圖式 13. (A) 烯酮和 (B) 烯胺酮的分子內 [2 + 2] 光環(huán)加成

Rutjes 等人進行了類似的分子內光環(huán)加成反應，從烯胺酮而不是烯酮開始（方案 13 B）。與前一種情況相比，對于烯丙基取代的烯胺酮，橋接產物優(yōu)先于直鏈產物形成，比例為 4:1。在 Rayonet RMR-600 光化學反應器中進行初始反應優(yōu)化（95-96% 產率），然后在自制反應器系統(tǒng)中進行放大。在該系統(tǒng)中，通過 HPLC 將反應混合物泵送通過盤繞在飛利浦 PL-L 55 W UV-C 燈 (254 nm) 周圍的 FEP 管 (2.7 mm ID, 105 mL 體積)。管子和燈被金屬護套包圍，其中包含冷卻水以散發(fā)光源產生的熱量。自制的流動系統(tǒng)能夠每天轉化超過 100 g 的烯胺酮，并以高分離產率成功應用于目標化合物。

可以通過分子內 [2 + 2] 光環(huán)加成形成的不同的復雜環(huán)系統(tǒng)是雙環(huán) [3.2.1] 辛烷環(huán)系統(tǒng)（方案 14）。該環(huán)系統(tǒng)是藥物化學中的重要支架，因為具有該支架的分子可以抑制多巴胺和血清素轉運蛋白，因此可以用作中樞神經系統(tǒng) (CNS) 藥物。光環(huán)加成以分批和流動方式進行。在流動方案中，所需的光環(huán)加成產物在較短的停留時間和中等至高產率（6-12 分鐘，48-95% 產率）中獲得，優(yōu)于分批獲得的結果（5-15 小時反應時間，12- 90% 的收率）。與間歇反應相比，流動中獲得的更高生產率歸因于增強的傳熱和傳質、更有效的輻照以及更高的底物濃度。

方案 14. 分子內 [2 + 2] 光環(huán)加成，形成雙環(huán)[3.2.1]辛二烯

使用平行管流“螢火蟲”反應器以千克規(guī)模合成單取代的 2,4-甲基吡咯烷，這些光化學生成的支架用于文庫生成。還可以通過分子內 [2 + 2] 光環(huán)加成在流動中合成二取代的 2,4-甲吡咯烷。這些吡咯烷類似物更易溶于水并且比吡咯烷具有更低的親脂性，因此可以用作吡咯烷的更水溶性結構類似物。光化學反應的初始優(yōu)化在 5 mL 玻璃燒瓶中進行，并用 UV-A 光源 (366 nm) 照射，然后進行千克級流動反應。流動的簡單放大產生了足夠的 2,4-甲基吡咯烷材料，以形成大量用于藥物化學目的的新型結構單元。

與傳統(tǒng)化學方法相比，光環(huán)加成能夠顯著減少形成復雜結構所需的步驟數量。這顯示在 solanoeclepin A 的全合成中（方案 16）。更具體地說，文獻方法中需要 15 個步驟來獲得三環(huán)[5.2.1.0 1,6 ]癸烷核，而當在流動中使用光環(huán)加成法作為關鍵步驟時，只需要六個步驟。這一關鍵的光環(huán)加成步驟，從 α,β-不飽和酯開始，在流動反應器中進行，FEP 管（0.5 mm ID，6.28 mL 體積）纏繞在兩個 365 nm 紫外燈周圍（1.5 小時停留時間）。再一次，連續(xù)流動方法能夠產生足夠的材料來支持進一步的功能化研究。

使用流動中的分子內 [2 + 2] 光環(huán)加成作為關鍵合成步驟（方案 17），實現了高度應變的 1,4-立方二羧酸二甲酯的合成。立方烷支架的對角線（2.72 ?）與苯的對角線（2.79 ?）接近，使立方烷成為一種有趣的三維苯基生物等排體。此外，1,4-立方二羧酸二甲酯兩側的酯基可以方便地進行功能化或摻入復雜的分子中。1,4-立方二羧酸二甲酯的合成途徑依賴于分子內光環(huán)加成步驟。這種光環(huán)加成是由 Tsanaktsidis 等人進行的。在配備 2000 W 中壓汞燈的中試規(guī)模玻璃流通池（6.4 L 體積）中。將溶液再循環(huán) 7 天以進行 2.7 kg 規(guī)模的環(huán)加成，并以 23% 的總產率生成立方烷支架。后來，Linclau 等人也使用了一套不同的定制流動反應器來應用和擴大光環(huán)加成反應。通過增加 FEP 毛細管反應器的長度（0.8 mm ID，2-18 mL 體積），通過從一到三個毛細管線圈（0.8 mm ID，54 mL 體積）和增加光照來進行放大UV-B 光源的強度和波長（1 × 9 W 寬帶至 3 × 36 W，λ max = 311 nm）。使用改進后的系統(tǒng)，光環(huán)加成的產率達到了 3.4 g·h –1，并且以 54% 的總產率 (12.8 g) 獲得了所需的 1,4-立方二羧酸二甲酯。

由氨基環(huán)丙烷光化學合成 1-氨基降冰片烷是通過正式的分子內 [3 + 2] 環(huán)加成反應進行的，該反應由胺自由基陽離子中間體的均裂裂解引發(fā)（方案 18）。反應最初是在一個批次中優(yōu)化的，隨后，該方法被直接轉化為具有相似產率和顯著更短反應時間的流程協議（79% 超過 12 小時，78% 超過 6.2 分鐘）。重要的是，在流動反應器中，1-氨基降冰片烷的形成也可以以克級進行。

除了反應混合物的出色輻照外，分子間光環(huán)加成也可以受益于流動技術，因為相關的短擴散距離導致反應伙伴之間的良好接觸。對于氣液反應尤其如此，例如使用氣體反應物（如乙烯氣體）進行分子間 [2 + 2] 光環(huán)加成，形成官能化環(huán)丁烷。

這種轉變最初是由默克的研究人員分批進行的，但是，無效的輻照和反應混合物的雙相性質導致生產率非常低。相比之下，切換到連續(xù)流動反應器提供了增強氣液傳質和更有效輻照的優(yōu)勢。流動反應的另一個優(yōu)點是通過增加壓力可以在溶液中獲得更高的乙烯濃度。此外，為了改善反應結果，選擇二苯甲酮作為光敏劑，利用來自 365 nm LED 光源的光子并將能量轉移到馬來酸酐底物上。這導致 95% 的轉化率和 1.8 g·h –1的生產率。

光環(huán)加成也用于合成比環(huán)丁烷更應變的化合物，例如環(huán)丙烷和環(huán)丙烯。取代的環(huán)丙烷由二碘甲基頻哪醇硼酸酯和苯乙烯衍生物在連續(xù)流動反應器中合成（方案 23）。光不穩(wěn)定的 C-I 鍵在 UV-A 照射下被裂解，生成的卡賓被添加到苯乙烯衍生物中。通過添加 5 mol% 的呫噸酮作為光敏劑，光反應器內的停留時間可以從 3 小時減少到 1 小時，同時獲得相似的產率（產率分別為 76% 和 78%）。與分批系統(tǒng)相比，在流動中觀察到比在批次中更短的輻照時間和更高的產量（在流動 1 小時后為 78%，在批次中 18 小時后為 58%），這并不令人驚訝。對于更大規(guī)模的流動反應，將兩個反應器串聯放置，并增加流速以保持 1 小時的停留時間。這導致生產率提高了 19%，在 1 小時 25 分鐘內轉化了 4 毫摩爾的起始材料。

環(huán)丙烷和環(huán)丙烯也通過重氮乙酸芳基酯的光解和隨后分別與烯烴和炔烴的偶聯生成（方案 24）。該反應首先在傳統(tǒng)的間歇式反應器中進行，在用藍光 LED (3 W) 照射 16 小時后達到完全轉化。然后，反應在玻璃微反應器中流動進行，當使用相同的光源時觀察到類似的生產率（5 mg·h –1流動與 4 mg·h –1批量）。最終，為了實現更高的生產率，將兩個微反應器串聯放置并用 8 個 LED (24 W) 照射，這具有更高生產率的預期效果，因為現在每小時產生 144 mg 環(huán)丙烯。

通過羥基黃酮和肉桂酸酯之間的分子間 [3 + 2] 光環(huán)加成反應合成羅加酸鹽，提供了如何通過使用連續(xù)流動技術來規(guī)避過度輻照問題的一個例子（方案 25）。Rocaglates 是在 Aglaia 植物中發(fā)現的一類結構分子，具有環(huán)戊二烯 [b] 苯并呋喃核心結構。該合成通過 3-羥基黃酮和肉桂酸酯衍生物之間的激發(fā)態(tài)分子內質子轉移 (ESIPT) 介導的 [3 + 2] 光環(huán)加成反應進行。當將范圍擴大到含 N 的羅加酸鹽類似物時，(354)分批方法被證明是無效的，因為需要較長的反應時間（48 小時），而且過度照射會導致產品降解。通過切換到連續(xù)流動反應器，可以顯著提高N-烷基和 N-H 取代的氮雜-羅加酸鹽的合成效率，反應在 9 小時后完成（46% 的收率，89% 的收率基于回收的起始材料）。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332