氟化（Fluorination）

氟的特點(diǎn)是元素周期表的電負(fù)性最高。出于這個(gè)原因，材料和藥物化學(xué)家使用這種元素來調(diào)節(jié)新藥的親脂性和生物利用度并調(diào)整聚合物的性質(zhì)。在牢記氟對環(huán)境和人類健康的影響的同時(shí)，開發(fā)更新和更環(huán)保的（脫）氟化方法以及氟烷基化程序非常重要，特別是基于后期功能化方法。在這種情況下，光化學(xué)可以被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵策略。此外，流動技術(shù)和氟化學(xué)的結(jié)合為更輕松、更快速的自動化提供了機(jī)會，因?yàn)?/span>19^F 是快速 NMR 分析的理想選擇。Rehm 等人利用了此屬性。開發(fā)連續(xù)流合成實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，并與用于氟化分子的臺式核磁共振光譜相結(jié)合。

Selectfluor 是最常用的親電氟化試劑之一。Lectka等人用它來進(jìn)行 C(sp 3 )-H 鍵的選擇性光敏化烯酮定向 β-和 γ-氟化（方案 85）。值得注意的是，在一組甾體底物中，選擇性僅依賴于指導(dǎo)氟化的烯酮官能團(tuán)。同一組已經(jīng)使用 Rayonet 反應(yīng)器報(bào)告了這種反應(yīng)。添加苯偶酰作為光敏劑將產(chǎn)率提高到 94%，并允許反應(yīng)在能量較低的冷白光 LED（420-700 nm）下進(jìn)行。然而，不能確定苯偶酰的確切作用，也不能排除電子轉(zhuǎn)移機(jī)制。當(dāng)使用連續(xù)流動反應(yīng)器（FEP 管，1.6 mm ID，用六個(gè)白色 LED 照射）時(shí)，與需要 14 小時(shí)反應(yīng)時(shí)間的批次相比，停留時(shí)間減少到 4 小時(shí)。當(dāng) FEP 管在 Rayonet 反應(yīng)器（300 nm）中照射時(shí)，停留時(shí)間進(jìn)一步減少到 1 小時(shí)。

方案85. Terpenoidal-enone-Driven Sensitized Fluorination in Flow

芳氧基乙酸的脫羧氟化由 Seeberger、Gilmour 及其同事通過在分段流動狀態(tài)中使用 Selectfluor 進(jìn)行（方案 86）。分段流態(tài)允許在連續(xù)流動（光）反應(yīng)器中處理固體材料、液體甚至氣體，有效避免沉降問題，從而避免多相催化劑（在這種情況下，改性氮化碳: CMB-C3N4)。 在串行微批量反應(yīng)器 (SMBR) 中使用分段流動是 (i) 填充床反應(yīng)器的一種有趣的替代方案，由于光的不可穿透性和 (ii) 泵送懸浮液，這并不總是合適的，這會導(dǎo)致光催化劑的沉降、堵塞和結(jié)果再現(xiàn)性問題。在分段流動狀態(tài)下，催化劑懸浮液使用 T 型連接與惰性氣體混合，確保形成不同的段，在這些段中建立環(huán)形流體流，使多相光催化劑保持懸?。ǚ桨?86A）。在他們的工作中，CMB-C3N4 光催化劑懸浮在 1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽 ([Bmim]BF4·H2O) 中。光反應(yīng)器由一個(gè) PFA 線圈（1.6 mm ID，17–68 mL 體積）組成，用藍(lán)色 LED（12 W，420 nm）照射。氟化產(chǎn)物以中等到高產(chǎn)率（31-80%）獲得，停留時(shí)間在 14 到 24 分鐘之間變化。無需純化，三步萃取可回收離子液體和催化劑。在更大規(guī)模的反應(yīng)中，當(dāng)從 16 mmol 苯氧乙酸開始時(shí)，在總操作時(shí)間（tR = 16 分鐘）的 6.5 小時(shí)內(nèi)獲得 90% 的氟化產(chǎn)物。該程序成功地應(yīng)用于布洛芬的氟化（方案 86B）。值得注意的是，除了脫羧氟化之外，還可以通過從堿性條件切換到酸性條件來改變對芐基位置的氟化選擇性。

方案 86. (A) 使用分段流動機(jī)制避免堵塞的示意圖和 (B) 分段流動機(jī)制中的光催化脫羧氟化

DAST（二乙氨基三氟化硫）等脫氧氟化劑因其毒性和爆炸性等缺點(diǎn)而聞名。相比之下，SF 6是一種相當(dāng)惰性和廉價(jià)的氣體，其在有機(jī)合成中的應(yīng)用尚待探索。Jamison等人報(bào)道了 SF 6的光催化活化，并將其用于流動中烯丙醇的脫氧氟化（方案 87）。(564)連續(xù)流動系統(tǒng)由一個(gè)“預(yù)反應(yīng)器”組成，其中液相和氣相在進(jìn)入光反應(yīng)器之前混合。作為光源，采用藍(lán)色 LED (470 nm)。配備背壓調(diào)節(jié)器的光反應(yīng)器允許以安全的方式使用高壓（100 psi，6.9 bar）。這也能夠?qū)怏w溶解到液相中。生產(chǎn)率從批次 ( t = 4 h)的 0.04 mmol·h -1提高到流動 ( t R = 16 min)的 0.19 mmol·h -1 。在流動中，起始材料在 2 分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和中間體（很可能是 (RO) 2 SF 4) 慢慢地轉(zhuǎn)化回起始材料。因此，流動反應(yīng)更具選擇性，同時(shí)提供更高的產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。

方案87. SF 6流動中烯丙醇的光催化脫氧氟化

Nagorny等人使用 SF6 通過光催化脫氧氟化生成糖基氟化物。 (565) 該方法基于使用 4,4'-二甲氧基二苯甲酮作為光催化劑，通過 UV-A LED (λmax = 365 nm) 的照射激發(fā)。 反應(yīng)的放大是在 PTFE 流動反應(yīng)器中使用加壓 SF6 (100 psi, 6.9 bar) 進(jìn)行的。 停留時(shí)間為 8.5 小時(shí)，而不是分批的 20 小時(shí)。 將0.033 M的二氯乙烷溶液在反應(yīng)器中再循環(huán)120 h，最終得到7.2 g的糖基氟產(chǎn)物，收率93%。

氟烷基化（Fluoroalkylation）

光化學(xué)是成功實(shí)現(xiàn)三氟甲基化和氟烷基化反應(yīng)的經(jīng)典過渡金屬催化的重要替代方法。光誘導(dǎo)的全氟烷基自由基 ( R F = C n F 2 n +1 , n ≥ 1) 可以通過原位形成的電子供體-受體 (EDA) 復(fù)合物的光催化或光激發(fā)發(fā)生。正如本綜述充分證明的那樣，流動技術(shù)提高了光化學(xué)的潛力，尤其是在反應(yīng)速率方面。

為了闡明流動中三氟甲基化的三氟甲基化機(jī)制，No?l 等人研究了 N-甲基吡咯與氣態(tài) CF3I 之間的反應(yīng)（方案 88）。 (72,569?571) 將含有 Ru(bpy)3Cl2、雜環(huán)和堿 (TMEDA) 的有機(jī)溶液泵送通過用藍(lán)色 LED 燈 (3.12 W) 照射的 PFA 毛細(xì)管（0.75 mm ID，0.93 mL 體積）。該反應(yīng)導(dǎo)致 CF3I 的準(zhǔn)零級和 N-甲基吡咯的一級。 Stern-Volmer 動力學(xué)分析確定 TMEDA 是激發(fā)態(tài)的 Ru(II) 配合物最有效的猝滅劑。這表明光催化劑更可能通過 CF3I 進(jìn)行還原猝滅而不是氧化猝滅。將光反應(yīng)器與在線紫外-可見分光光度計(jì)相結(jié)合，可以測量光子通量（1.57 × 10-7 einstein·s-1），而計(jì)算出的量子產(chǎn)率為 Φ = 0.55 ± 0.02，表明可以確定鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)制出去。產(chǎn)率很大程度上取決于光子通量，這可以通過改變藍(lán)色 LED 的功率輸入來證明。反應(yīng)效率還取決于光催化劑濃度，最大產(chǎn)率為 0.5 mol%。較高的催化劑負(fù)載量會導(dǎo)致自猝滅、低溶解度和較高的衰減效應(yīng)（非均勻輻照），從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低。

方案 88. N-甲基吡咯的三氟甲基化和機(jī)理解析

Carrillo、No?l 等人在另一項(xiàng)工作中也報(bào)道了雜環(huán)的氟烷基化，他們將一系列二噻吩 (BTP) 衍生物描述為新的有機(jī)光催化劑（方案 89）。首先，進(jìn)行了先驗(yàn)時(shí)間相關(guān)的密度泛函理論 (TD-DFT) 研究，以預(yù)測哪些衍生物將具有最有趣的特性（吸收和發(fā)射最大值、氧化還原電位）。最后，基于獲得的結(jié)果，合成了六種 BTP 衍生物，并在溴丙二酸雜芳烴的 C-H 官能化中進(jìn)行了測試（方案 89 A）。使用 PFA（0.76 mm ID，2.5 mL 體積）中的微毛細(xì)管流動反應(yīng)器，用 400 nm 紫色 LED 照射，使用 BTP A獲得最佳結(jié)果（最大吸收 = 390 nm，E 1/2 ox= 1.34 V 與 SCE）。純化后所需產(chǎn)物的產(chǎn)率為 70%，停留時(shí)間僅為 7 分鐘，而分批需要 5 小時(shí)。類似地，三氟甲基化和二氟烷基化在用 460 nm LED 照射的商業(yè)反應(yīng)器（FEP 毛細(xì)管，1.33 mm ID，5 mL 體積）中成功完成（方案 89 B）。機(jī)理研究表明，這類光催化劑可以通過氧化和還原途徑淬滅。

方案 89. (A) 溴丙二酸對雜芳烴的 BTP 衍生物光催化 C-H 官能化和 (B) C-H 氟烷基化

No?l 等人也使用了氣態(tài) CF 3 I。用于苯乙烯衍生物的光催化三氟甲基化和氫三氟甲基化（方案 90）。微流反應(yīng)器由用藍(lán)色 LED (3.12 W) 或 24 W CFL 分別照射的高純度 PFA 毛細(xì)管 (0.5 mm ID, 1.25 mL) 組成，用于三氟甲基化和氫三氟甲基化。隨著轉(zhuǎn)換為連續(xù)流動，反應(yīng)時(shí)間從 24 小時(shí)減少到 72 小時(shí)，最長為 90 分鐘，并伴隨著E/Z選擇性的增加（方案 90 A）。值得注意的是，可以最小化或完全避免在輻照期間發(fā)生的不需要的能量轉(zhuǎn)移，這會導(dǎo)致從熱力學(xué)上更穩(wěn)定的E-非對映異構(gòu)體到Z一。氫三氟甲基化也在同一系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)，只是通過添加 4-羥基苯硫酚 (4HTP) 作為氫原子供體（方案 90 B）。

方案 90. (A) 光催化三氟甲基化和 (B) 苯乙烯衍生物分批和流動的氫三氟甲基化

Kappe 等人采用了 RFI 化合物。在流動中進(jìn)行光誘導(dǎo)原子轉(zhuǎn)移自由基加成 (ATRA) 反應(yīng)（方案 91）。使用商業(yè)光反應(yīng)器（Corning AFR，2.8 mL 體積）?；谕ㄟ^藍(lán)光照射（450 nm）的 PDI 光催化，或基于全氟烷基碘和 Et3N 之間形成鹵素鍵合電子供體 - 受體（EDA）復(fù)合物，采用了兩種程序。在后一種情況下，EDA 復(fù)合物的光活化需要更高的能量 (405 nm)。停留時(shí)間一般設(shè)置為 5 分鐘，盡管一些底物需要更長的時(shí)間才能達(dá)到完全轉(zhuǎn)化（最多 20 分鐘）。值得注意的是，與批量所需的 4 小時(shí)相比，在連續(xù)流動中反應(yīng)在 5 分鐘內(nèi)完成。 (575) 無光催化劑的方法提供了更高的產(chǎn)率（7.6 vs 6.1 g·h-1），因此它被用于范圍評估。然而，PDI 催化過程應(yīng)考慮到那些對光更敏感的底物，因?yàn)榧词乖谀芰枯^低的照射下（允許高達(dá) 540 nm）它也是有效的。最后，該方法被用于氟維司群（一種乳腺癌藥物）的合成中間體的氟烷基化。

方案 91. 連續(xù)流動中烯烴和炔烴的光誘導(dǎo)碘全氟烷基化導(dǎo)致 ATRA 反應(yīng)

No?l 等人報(bào)道了烯丙醇的光催化二氟烷基化/1,2-雜芳烴遷移。獲得富含sp3的雜環(huán)（方案92）。 這個(gè)兩步程序從雜芳基酮開始，它在流動中受到乙烯基溴化鎂的侵蝕。流動反應(yīng)器（PFA 毛細(xì)管，1.65 mm ID，0.7 mL 體積）在超聲波浴中保持 0 °C 以避免堵塞。在 5 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率（33-92%，15 個(gè)示例）獲得所需的烯丙醇，然后將其用作以下光催化轉(zhuǎn)化的起始材料。第二步涉及在藍(lán)光照射（12 W，450 nm）下光催化產(chǎn)生氟烷基自由基。這種轉(zhuǎn)化可以在 7.5 mL 反應(yīng)管中分批進(jìn)行，也可以在 HPFA 微毛細(xì)管（0.5 mm ID，1 mL）中流動進(jìn)行。生成的氟烷基自由基與烯烴反應(yīng)，誘導(dǎo) 1,2-雜芳烴遷移。在批次中，反應(yīng)時(shí)間為 6 小時(shí)，而在光反應(yīng)器中的停留時(shí)間在 5 到 20 分鐘之間。此外，流量的產(chǎn)量普遍較高。富電子底物，如苯并呋喃，在芳環(huán)上進(jìn)行了第二次官能化。

方案92. 烯丙醇在流動中的光催化氟烷基化/1,2-雜芳烴遷移

No?l 等人采用氟化烷基碘。在半胱氨酸殘基的光催化全氟烷基化中（方案 93）。(98)1992 年，據(jù)報(bào)道，CF 3 I 在紫外光照射下可將半胱氨酸三氟甲基化，但在非?？量毯筒粚?shí)用的條件下（-50 °C 在液氨中）。(578)這可以通過使用釕 (II) 光催化劑來避免。此外，流設(shè)置的實(shí)施允許極大地加速轉(zhuǎn)換，從批處理的 2 小時(shí)到連續(xù)流的 5 分鐘。流動反應(yīng)器基于 PFA 微毛細(xì)管 (0.76 mm ID, 0.883 mL) 盤繞在塑料支架周圍并用藍(lán)色 LED (3.12 W) 照射。值得注意的是，提供的收率平均比分批好 10%。

方案 93. 流動中半胱氨酸殘基的光催化全氟烷基化

Alcazar、No?l 等人描述了進(jìn)一步的光介導(dǎo)的三氟甲基化。 用于使用 Langlois 試劑對（雜）芳烴進(jìn)行三氟甲基化（方案 94）。為了選擇最好的光催化劑，首先進(jìn)行了發(fā)光猝滅研究。 結(jié)果表明，具有 [Ir{dF(CF3)ppy}2](dtbpy)]PF6 的 Langlois 試劑具有更高的淬滅能力。 進(jìn)一步優(yōu)化表明，氧化劑，如過硫酸銨，對于提供產(chǎn)物的最終再芳構(gòu)化是必需的。 30 分鐘的停留時(shí)間足以在商業(yè)光反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化（用 24 W 藍(lán)色 LED 照射的 10 mL FEP 管）。 吲哚、苯并咪唑、吡啶、嘧啶酮和吡唑衍生物以及未活化的芳烴被三氟甲基化，這通常需要更長的分批反應(yīng)時(shí)間（長達(dá) 24 小時(shí)）。

方案94. (雜) 芳烴在連續(xù)流動中的光催化三氟甲基化

為了尋找適用于更大規(guī)模的廉價(jià)三氟甲基化試劑，Stephenson 等人描述了一種基于使用三氟乙酸酐（TFAA）和4-苯基吡啶N-氧化物的光催化方法（方案95）。吡啶N-氧化物被酸酐?；⒖梢酝ㄟ^兩種可能的途徑產(chǎn)生三氟甲基自由基：與光催化劑相互作用，或與底物或與另一個(gè)吡啶N分子形成EDA復(fù)合物-氧化物。轉(zhuǎn)換的量子產(chǎn)率為 0.87，表明需要高光子通量才能達(dá)到高轉(zhuǎn)換。出于這個(gè)原因，使用藍(lán)色 LED（4.4 W）照射的微流反應(yīng)器（PFA 毛細(xì)管，1.6 mm ID，~150 mL）將反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大到千克級。停留時(shí)間設(shè)定為 30 分鐘并在 45°C 下進(jìn)行。在這些條件下，從 1.2 kg 保護(hù)的吡咯開始，在 48 小時(shí)內(nèi)得到 0.95 kg 三氟甲基化產(chǎn)物，對應(yīng)的產(chǎn)率為 50%，產(chǎn)率為 87.2 mmol·h -1。

方案 95. 三氟乙酸酐和 4-苯基吡啶N-氧化物在流動中介導(dǎo)的公斤級光催化三氟甲基化

Umemoto 試劑在不飽和 β-酮酯的光誘導(dǎo)氫三氟甲基化中用作三氟甲基自由基前體（方案 98）。在所提出的機(jī)制中，關(guān)鍵事件是 Umemoto 試劑和叔胺 DMPT 之間形成了 EDA 復(fù)合物，這得到了 DFT 計(jì)算的證實(shí)。經(jīng)過批量初步優(yōu)化后，作者改用微流光反應(yīng)器（PTFA 毛細(xì)管：內(nèi)徑 1.65 mm，體積 30 mL），用 120 W 藍(lán)色 LED 照射。這樣，DMPT 只需 2 當(dāng)量，而不是 3，停留時(shí)間減少到 30 分鐘，而不是批量所需的 4.5 小時(shí)。將反應(yīng)放大至 1 mmol，以與小規(guī)模反應(yīng)相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率 (68% 對 74%) 提供三氟甲基化產(chǎn)物。

方案 98. Umemoto 試劑介導(dǎo)的不飽和 β-酮酯的氫三氟甲基化

Dagousset、Magnier 及其同事描述了氟化硫亞胺在流動光催化轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用（方案 99）。在之前的批量報(bào)告中，作者首次報(bào)道了在銥（III）催化劑存在下在光照射下提供全氟烷基自由基的這類化合物。在流動中，氟化硫亞胺亞胺用于使炔烴和烯烴氫全氟烷基化。加入 Hantzsch 酯 (HE) 作為 H 原子源，而選擇羅丹明 B 作為光催化劑。在由綠色 LED (525 nm, 54 W) 照射的 PFA 線圈 (1.3 mm ID, 10 mL) 組成的商業(yè)反應(yīng)器中的停留時(shí)間設(shè)置為 10 分鐘。將反應(yīng)放大至 2 mmol，以可比較的產(chǎn)率（70% 對 67%）提供產(chǎn)物，通量為 1.5 mmol·h -1。

方案 99. 由氟化亞硫酸亞胺和 Hantzsch 酯介導(dǎo)的連續(xù)流動中烯烴和炔烴的光催化氫全氟烷基化

標(biāo)記化合物的制備是 PET（正電子發(fā)射斷層掃描）的基礎(chǔ)，它是一種診斷性無創(chuàng)成像技術(shù)。 2017 年，在流動反應(yīng)器（PTFE 毛細(xì)管 0.7 mm ID，~2.5 mL 體積）用 15 W 紫外燈照射。  2019 年，UCB Biopharma 的研究人員與 Luxen 等人一起。描述了一種在流動中用 18F-二氟甲基基團(tuán)標(biāo)記 N-雜芳烴的光誘導(dǎo)后期策略（方案 100）。 作者首先提出 45 分鐘合成標(biāo)記的苯并噻唑 1，然后將其用于抗皰疹藥物阿昔洛韋的二氟甲基化。 使用的商業(yè)流動反應(yīng)器由一個(gè) FEP 毛細(xì)管 (10 mL) 組成，由 470 nm LED (2 W) 照射。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，僅 2 分鐘的停留時(shí)間就足夠了，產(chǎn)物的放射化學(xué)收率 (RCY) 為 70 ± 7% (n = 7)。此外，18F 標(biāo)記的阿昔洛韋的摩爾活性為 44.4 ± 11.1 GBq·μmol-1，這對于體內(nèi)生物學(xué)研究來說是一個(gè)足夠的數(shù)值。該程序?qū)σ唤M N-雜芳烴、咖啡因衍生物、核苷、核堿基和藥物也有效。隨后，在市售合成儀的幫助下，阿昔洛韋的 18F-二氟甲基標(biāo)記也實(shí)現(xiàn)了自動化，在 95 分鐘內(nèi)提供放射性標(biāo)記產(chǎn)物和 35 GBq·μmol-1 摩爾活性。

方案100. Photocatalytic 18F-Difluoromethyl Labeling of N-Heteroaromatics in Flow

氯化（Chlorination）

Kappe 等人報(bào)道了甲苯衍生物的連續(xù)流動光介導(dǎo)氯化。使用原位產(chǎn)生的氯氣（方案 101）。 首先，研究了就地生產(chǎn)氯氣的最佳條件。對于 Cl2 的生成，HCl 和 NaOCl 的水溶液在 Y 型混合器中混合，然后通過第二個(gè) Y 型混合器與有機(jī)溶劑流合并。在第一個(gè)和第二個(gè) Y 型混合器之間觀察到氣體逸出，隨后在第二個(gè) Y 型混合器之后溶解在有機(jī)溶劑中。流出的溶液通過 L-L 分離器 (Zaiput) 以分離水相和有機(jī)相。然后用碘化鉀滴定有機(jī)相并確定Cl 2 的釋放。 Cl2 生成的最佳條件需要 3 equiv 的 aq。鹽酸。接下來，研究了甲苯衍生物的光介導(dǎo)氯化。光反應(yīng)器由一個(gè) 300 W 汞燈 (>300 nm) 組成，該燈用 FEP 毛細(xì)管 (1 mm ID, 10 mL 體積) 包裹。相同的反應(yīng)器設(shè)計(jì)用于優(yōu)化 Cl2 生成，但使用純甲苯衍生物代替有機(jī)溶劑作為底物。對于 15 分鐘停留時(shí)間研究的 4 個(gè)實(shí)施例，獲得了介于 81% 和 99% 之間的非常好的產(chǎn)率。這與需要在回流條件下輻照數(shù)小時(shí)的類似批次設(shè)置相比具有優(yōu)勢。

方案101、Continuous-Flow Photomediated Chlorination of Benzylic Positions through in Situ Generation of Cl2

Ryu、Fukuyama 及其同事使用就地生成和現(xiàn)場消耗氯氣進(jìn)行了環(huán)烷烴連續(xù)流動 C-H 氯化的另一個(gè)示例（方案 102）。 對于流動反應(yīng)，HCl 和 NaOCl 的水溶液在 T 型混合器中混合以原位形成氯氣，從而產(chǎn)生分段的泰勒流。然后，使用 T 型混合器將其引入純環(huán)烷烴流中，并通過環(huán)境照明或黑光（15 W，352 nm）照射。最后，反應(yīng)混合物用水溶液淬滅。離開光反應(yīng)器時(shí)的 Na2CO3 溶液。在環(huán)境光下，需要 19 分鐘的停留時(shí)間才能產(chǎn)生 74% 的產(chǎn)率。在將停留時(shí)間減少到 1 分鐘后，環(huán)境照明證明不足以實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率。當(dāng)使用 15 W 黑光代替時(shí)，在 1 分鐘停留時(shí)間觀察到環(huán)己基衍生物的產(chǎn)率為 94%。使用環(huán)烷烴和甲苯衍生物進(jìn)行了 6 個(gè)示例的進(jìn)一步范圍。值得注意的是，這種方法以及之前探索的 Kappe 方法能夠在不使用氯氣瓶的情況下對烷烴進(jìn)行氯化，這在其他氯化工作中可以看到。

方案 102. 通過在流動中原位形成氯對烷烴進(jìn)行光化學(xué)氯化

Christmann、Heretsch 和同事報(bào)告了一個(gè)模塊化的連續(xù)流動平臺，用于天然產(chǎn)物的光介導(dǎo)后期功能化（方案 103）。使用先前報(bào)道的氯化劑 Me4-N-chlorosuccinimide (Me4NCS) 選擇紫蘇內(nèi)酯作為天然產(chǎn)物，在其上進(jìn)行 TBADT 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化。 反應(yīng)混合物流過 FEP 管 (0.79 mm ID, 2.0 mL)，然后用 LED (365 nm) 照射。 在流動中進(jìn)行了優(yōu)化，以研究氯化劑的選擇和負(fù)載、濃度、溫度和停留時(shí)間。 Me4NCS、TBADT (10 mol%)、0.2 M、10 °C 和 100 分鐘被發(fā)現(xiàn)對于氯化源、濃度、溫度和停留時(shí)間是最佳的，產(chǎn)率分別為 41%。 此外，使用優(yōu)化條件進(jìn)行放大（4 mmol），以 38% 的收率提供氯化產(chǎn)物。

方案 103. 模塊化、連續(xù)流動平臺中的 TBADT 光催化后期功能化

Wu等人用二氯甲烷氯化硅烷。以曙紅 Y 作為光催化劑（方案 104）。激發(fā)后，光催化劑激活 Si-H 鍵，產(chǎn)生的硅自由基隨后與溶劑（二氯甲烷）相互作用形成新的 Si-Cl 鍵。在用藍(lán)色 LED (18 W) 照射的 HPFA 反應(yīng)器 (7 mL) 中以連續(xù)流動的方式進(jìn)行反應(yīng)不僅可以擴(kuò)大轉(zhuǎn)化規(guī)模，而且還可以選擇性地逐步氯化二氫硅烷和三氫硅烷。與分批反應(yīng)時(shí)間（3-48 小時(shí)）相比，流動反應(yīng)器中的停留時(shí)間顯著減少（不超過 5 小時(shí)）。

方案104. 硅烷和二氯甲烷在流動中光催化形成 Si-Cl 鍵

溴化（Bromination）

在連續(xù)流動條件下進(jìn)行了許多光化學(xué)溴化，其中N-bromosuccinimide (NBS), BrCCl3或分子溴用作溴源。

Kappe 等人的第一份報(bào)告關(guān)于光誘導(dǎo)的芐基溴化的研究發(fā)表于 2014 年。 (594) 甲苯衍生物和 NBS 的混合物用 25 W 黑光 CFL（緊湊型熒光燈）作為光源進(jìn)行照射（方案 105A）。 該協(xié)議可在具有 100 W 光源的毫尺寸光反應(yīng)器（3.2 mm ID，13 mL）中輕松擴(kuò)展，以實(shí)現(xiàn) 180 mmol·h-1 的生產(chǎn)率。 芐基溴化的一個(gè)重要考慮因素是對單溴化產(chǎn)物的選擇性優(yōu)于對二溴化或多溴化產(chǎn)物的選擇性。 有趣的是，根據(jù)底物的反應(yīng)性（0-60 °C），可以通過增加或降低反應(yīng)溫度來調(diào)整該過程中的選擇性和轉(zhuǎn)化率，以獲得 19 個(gè)示例中產(chǎn)率為 70-94% 的單溴化產(chǎn)物 .

方案 105. N-Bromosuccinimide在流動中的光化學(xué)芐基溴化

在第二份報(bào)告中，di-N,N-Boc-protected methyl phenylalaninate的芐基溴化是在紫外線照射下用 NBS 在三個(gè)不同的流動反應(yīng)器中進(jìn)行的（方案 105B）。在自制 PFA 毛細(xì)管反應(yīng)器（0.8 mm ID，2 mL 體積）中進(jìn)行初始反應(yīng)優(yōu)化，并用低壓汞燈（8 W，λmax = 365 nm）照射反應(yīng)混合物。令人驚訝的是，通過使用過量的 NBS (2 equiv) 而不是化學(xué)計(jì)量的量 (1.05 equiv)，觀察到所需的單溴化產(chǎn)物和環(huán)化目標(biāo)化合物的選擇性高于不需要的二溴化產(chǎn)物。這種更高的選擇性歸因于在超化學(xué)計(jì)量條件下更快地生成單溴化產(chǎn)物。此外，環(huán)化產(chǎn)物由單溴化產(chǎn)物在熱條件下形成。為了更好地控制反應(yīng)溫度，隨后在市售流動反應(yīng)器（Vapourtec UV-150 0.8 mm ID，2 mL；Corning Advanced-Flow 0.4 mm 深度，2.77 mL）中進(jìn)行反應(yīng)。這樣，該協(xié)議就能夠大規(guī)模合成 2-惡唑烷酮，產(chǎn)率為 90 mmol·h-1。

N-Bromosuccinimide (NBS) 也被 CSIRO Manufacturing 的研究人員用于連續(xù)流動中芐基和苯環(huán)的光溴化反應(yīng)（方案 106）。 首先，對康寧 G1 光反應(yīng)器中的光波長、溫度、溶劑和 NBS 裝載量進(jìn)行了優(yōu)化。 值得注意的是，當(dāng)使用 1.5 equiv 的 NBS 進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，會發(fā)生芐基環(huán)的競爭性二溴化。 接下來，通過光反應(yīng)器后的 4 路混合器引入甲苯流和水流，實(shí)現(xiàn)連續(xù)的在線分離，然后使用 Zaiput 膜分離器進(jìn)行在線分離。 最后，擴(kuò)大反應(yīng)范圍并進(jìn)行放大以證明轉(zhuǎn)化的一般性，10 mmol 規(guī)模的 8 個(gè)實(shí)例（產(chǎn)率 79-99%，0.32-2.35 kg·L-1·h-1STY）。

方案 106.Bromination of a Benzyl Ring Using N-Bromosuccinimide in a Corning G1 Photoreactor

使用 NBS 作為 Br 源的一個(gè)限制是富電子芳族底物的競爭性親電溴化。因此，開發(fā)了一種以 BrCCl3 作為溴源的替代方法，用于甲苯衍生物的芐基溴化（方案 107）。 在這種情況下，C-Br 鍵要么在紫外線照射（8 W，254 nm）下直接裂解，要么在作為光敏劑（8 W，365 nm）存在的二苯甲酮的三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移后被裂解。正如預(yù)期的那樣，富含電子的底物具有良好的耐受性，在對甲氧基甲苯的情況下，在 30 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生 84% 的分離產(chǎn)率。有趣的是，這種溴化的對甲氧基甲苯產(chǎn)品是一種烷基化劑，可用作反應(yīng)性官能團(tuán)（如醇和胺）的保護(hù)基團(tuán)。為了舉例說明開發(fā)的方案在原位生成和使用這種不穩(wěn)定化合物作為保護(hù)基團(tuán)的潛力，流動溴化與抗瘧候選藥物 cipargamin 中間體的保護(hù)步驟相結(jié)合。溴化的出口在 4 小時(shí)內(nèi)連續(xù)加入間歇反應(yīng)燒瓶中，以 91% 的產(chǎn)率產(chǎn)生 11 g 受保護(hù)的中間體。

方案107. Photochemical Benzylic Bromination of Electron-Rich p-Methoxytoluene in Flow with BrCCl3 and Its Use as a Protecting Group

除了 NBS 和 BrCCl 3之外，分子溴代表了另一種用于有機(jī)底物光化學(xué)溴化的溴源。事實(shí)上，由于其高原子效率和與穩(wěn)定溴鹽相比相對較低的成本，分子溴仍然是化學(xué)工業(yè)中最具吸引力的溴源之一。然而，分子溴的安全使用和儲存是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性和基礎(chǔ)設(shè)施密集型的任務(wù)。因此，原位形成和直接使用少量分子溴，結(jié)合連續(xù)流動協(xié)議固有的操作安全性，代表了顯著的安全改進(jìn)。

2012 年，Gao 等人應(yīng)用了 Br2 發(fā)生器的概念，他們結(jié)合 HBr 和 H2O2 在流動中生成分子溴，用于甲苯衍生物的光化學(xué)溴化。 Br2 發(fā)生器的概念也被 Kappe 等人應(yīng)用和改進(jìn)了三代。 在第一代系統(tǒng)中，NaBrO3 (0.66 M) 和 NaBr (3.34 M) 的水溶液與 HBr (4 M) 水溶液混合，生成 1 M 分子溴溶液（方案 108A，B）。使用生成的 Br2，對氟甲苯的溴化成功進(jìn)行，產(chǎn)率為 35 g·h-1（73% 19F NMR 產(chǎn)率，15 分鐘停留時(shí)間）。然而，第一個(gè)系統(tǒng)最初設(shè)計(jì)為 BrCN 發(fā)生器的 Br2 進(jìn)料，其中需要均勻的 Br2 水溶液，并且沒有針對限制廢物產(chǎn)生進(jìn)行優(yōu)化。 過程質(zhì)量指數(shù) (PMI) 是過程中產(chǎn)生的廢物量的指標(biāo)，計(jì)算為用于生產(chǎn)指定質(zhì)量產(chǎn)品 (1 equiv) 的材料的總質(zhì)量。對于應(yīng)用的溴化工藝，PMI 達(dá)到 13.55，主要?dú)w因于溴發(fā)生器（10.73）。開發(fā)了第二代 Br2 發(fā)生器以優(yōu)化 PMI 并提高吞吐量（方案 108C）。在該系統(tǒng)中，HBr (8.8 M) 水溶液首先在 T 型混合器中與有機(jī)物流混合，然后進(jìn)入反應(yīng)器。然后將NaBrO 3 (2.2 M)水溶液添加到具有內(nèi)部混合結(jié)構(gòu)的玻璃微反應(yīng)器中的流中。在這種混合結(jié)構(gòu)中，發(fā)生了分子溴的放熱形成，從而避免了溴在反應(yīng)器前的積累和不受控制的溫升。使用該系統(tǒng)，溴化對氟甲苯的生產(chǎn)率提高了 74 g·h-1，PMI 顯著降低至 6.93。對于第三代系統(tǒng)，重新評估溴化的化學(xué)計(jì)量，觀察到每次成功的溴化都會形成 1 當(dāng)量的 HBr（方案 108D，E）。因此，添加到系統(tǒng)中的 HBr 的相對量可以從 2 當(dāng)量減少到 1 當(dāng)量，而不會損失性能。使用第三代系統(tǒng)，生產(chǎn)率提高到 130 g·h–1。值得注意的是，由于形成的 HBr 的再循環(huán)，獲得了比使用分子溴更好的溴原子經(jīng)濟(jì)性（第三代 Br2 發(fā)生器中摻入 75% 的 Br，而 Br2 為 50%）。此外，基板可以在沒有有機(jī)溶劑的情況下泵送，從而產(chǎn)生 228 g·h-1 的生產(chǎn)率。

方案108. Br2 Generator over Three Generations and the Use of Molecular Bromine for Benzylic Bromination

優(yōu)化的 Br 2發(fā)生器后來被應(yīng)用于智能尺寸放大策略以達(dá)到制造規(guī)模的生產(chǎn)力（方案 108 F）。選擇 2,6-二氯甲苯作為底物是因?yàn)槁仍右鸬目臻g位阻抑制了不希望的二溴化，并且溴化產(chǎn)物在 55 °C 以下為固體，便于分離。使用之前使用的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模光反應(yīng)器（Corning G1 LF：0.4 mm 深度，2.8 mL 體積），在 4 小時(shí)內(nèi)獲得 1.17 kg 產(chǎn)品（97% 產(chǎn)率，300 g·h –1生產(chǎn)率）。為了擴(kuò)大規(guī)模，使用了 50 mL 流動光反應(yīng)器（Corning G3 FM：1.5 mm 深度，50 mL 體積），其設(shè)計(jì)具有與實(shí)驗(yàn)室規(guī)模反應(yīng)器相同的傳熱和傳質(zhì)特性。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的方案應(yīng)用于 50 mL 反應(yīng)器，其中 HBr 和 NaBrO 3水溶液在反應(yīng)器板內(nèi)混合以進(jìn)行放熱 Br 2在溫度受控的環(huán)境中形成。在光化學(xué)溴化反應(yīng)之后，過量的 Br 2在另一個(gè)溫度控制的流動模塊中用硫代硫酸鈉水溶液猝滅。通過臺式1 H NMR 光譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。由于與該方案相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，因此開發(fā)了一個(gè)關(guān)閉程序，該程序?qū)⒃谠O(shè)備發(fā)生故障時(shí)啟動。最終，芐基溴化可以在 65 °C 下以 22 秒的停留時(shí)間進(jìn)行，從而產(chǎn)生 4.1 kg·h –1的生產(chǎn)率，是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模程序的 14 倍。

與 NBS 的芐基溴化類似，Li 等人。在連續(xù)流動中進(jìn)行共軛烯丙基化合物的光化學(xué)溴化（方案 109）。為了進(jìn)行反應(yīng)，在FEP毛細(xì)管反應(yīng)器（1 mm ID， 8.6 毫升體積）。在最佳條件下，在 30 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)獲得 81% 的一溴代產(chǎn)物的 GC 產(chǎn)率。然后將該協(xié)議擴(kuò)展到更大的流量反應(yīng)器（2 mm ID，100 mL 體積）并使用更高功率的 UV 光源（100 W，λ max = 254 nm）。使用大規(guī)模系統(tǒng)，只需 5 分鐘的停留時(shí)間即可以 83% 的 GC 產(chǎn)率形成所需的一溴代產(chǎn)物，從而產(chǎn)生 70.5 g·h -1的產(chǎn)率。

方案 109. 共軛烯丙基化合物與 NBS 的光化學(xué)溴化

對于藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃，研究了不同數(shù)量的溴原子對先導(dǎo)化合物的溶解度和效力的影響（方案 110）。因此，以NBS為溴源，連續(xù)流動對鉛化合物的吡咯環(huán)進(jìn)行光化學(xué)溴化。使用不同的紫外線過濾劑導(dǎo)致溴化產(chǎn)物的區(qū)域選擇性不同。在紫外光源的全光譜中，3-溴吡咯是主要產(chǎn)物，而2-溴吡咯主要是用紫外光濾光片（截止λ> 340 nm）形成的。此外，通過增加添加到系統(tǒng)中的 NBS 的當(dāng)量來獲得二溴化和三溴化產(chǎn)品。四種溴化產(chǎn)物通過快速色譜法很容易分離，并評估了它們的細(xì)胞毒性。

方案 110. 具有可變溴原子數(shù)的吡咯環(huán)的光化學(xué)溴化

在 Bi2O3 催化劑和堿存在下，有機(jī)溴化物和烯烴的光催化 ATRA 反應(yīng)（原子轉(zhuǎn)移自由基加成）也實(shí)現(xiàn)了溴原子在有機(jī)基質(zhì)中的結(jié)合（方案 111）。在用 400 nm LED 照射 5 小時(shí)后，1-己烯和溴丙二酸二乙酯之間的加成產(chǎn)物的 GC 產(chǎn)率為 95%。氧化鉍催化劑以固體形式添加，這在連續(xù)流動反應(yīng)器中通常存在問題，因?yàn)楣腆w在狹窄毛細(xì)管中的沉降很容易導(dǎo)致反應(yīng)器堵塞。因此，流動反應(yīng)是在市售的流動反應(yīng)器（HANU 流動反應(yīng)器 = 2 mm × 2 mm）中進(jìn)行的，該反應(yīng)器能夠通過工藝通道中的脈動流動和靜態(tài)混合元件的組合來處理懸浮液。使用這種振蕩流反應(yīng)器和特定的振蕩參數(shù)設(shè)置（頻率 = 1.5 Hz，幅度 = 0.12 mL），整個(gè)反應(yīng)器保持均勻的懸浮液，并且在 75 °C 在 405 nm LED 照射下成功地將各種有機(jī)溴化物添加到烯烴中，導(dǎo)致52-97% 的分離產(chǎn)率在 20 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)。此外，對模型基板進(jìn)行了橫向擴(kuò)展，在 4 小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生 35.9 g（tR = 15 分鐘，89% 產(chǎn)率，9 g·h-1）。為了研究氧化鉍光催化劑的性質(zhì)，進(jìn)行了對照實(shí)驗(yàn)，表明其具有均相特性。這些觀察結(jié)果在最近由 Riente、No?l 和同事進(jìn)行的理論和實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)，該研究揭示了氧化鉍光催化轉(zhuǎn)化中活性物質(zhì)的均質(zhì)性。

方案111. Solid Handling in Oscillatory Flow Reactor in a Bi2O3 Photocatalyzed ATRA Reaction for Bromine Incorporation

脫鹵（Dehalogenation）

Gouverneur 等人描述了貧電子三氟甲基芳烴的光催化加氫脫氟。（方案 112）。在作為氫原子供體的 4-羥基苯硫酚 (4HTP) 存在下，4DPAIPN 催化轉(zhuǎn)化。在用藍(lán)色 LED（455 nm）照射的微流光反應(yīng)器（PFA 線圈，內(nèi)徑 0.5 mm，體積為 12 mL）中，反應(yīng)時(shí)間從 12 小時(shí)減少到 15 分鐘。當(dāng)反應(yīng)放大（14.6 mmol）時(shí)，獲得了相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率，并獲得了 1.4 g 的產(chǎn)物，CF 2 H:CH 2 F 的選擇性為 5:1。許多 API，例如 enzalutamide，在流動中進(jìn)行加氫脫氟，以 25% 的收率和 10:1 的選擇性提供脫氟產(chǎn)物。

方案112. 4DPAIPN-光催化三氟甲基芳烴加氫脫氟a

a4HTP = 4-hydroxythiophenol.

Kappe 等人研究了芳基鹵化物的無金屬光介導(dǎo)還原脫鹵。通過在連續(xù)流動中利用 HAT 催化（方案 113）。首先，將優(yōu)化轉(zhuǎn)化為先前報(bào)道的 4-溴苯腈和 4-氯苯腈的批量還原脫鹵，分別產(chǎn)生 97% 和 96%。流動反應(yīng)在康寧 AFR 模塊（0.4 mm ID，2.8 mL 體積）中進(jìn)行，并由 LED（365 nm，44 W）照射。在此之后，進(jìn)行了 15 個(gè)示例的反應(yīng)范圍，為各種芳基鹵化物提供了 83-99% 的產(chǎn)率。

方案 113. 連續(xù)流中芳基鹵化物的光催化無金屬脫鹵

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332