自動化合成藥物小分子技術(shù)
NUS研究人員近日研發(fā)出了新的技術(shù)并發(fā)表在了頂級學術(shù)期刊，該技術(shù)可用于藥物化合物的自動化生產(chǎn)，若投入使用可以節(jié)省巨大的人力和時間成本。
藥物化合物自動化技術(shù)
迄今為止，用于治療用途的新小分子化合物的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)涉及大量時間、精力和資源的投資。新加坡國立大學 (NUS) 的一組研究人員為傳統(tǒng)化學合成提供了新的思路：他們開發(fā)出了一種新技術(shù)，可以自動化生產(chǎn)適用于藥物用途的小分子。該方法可能用于替代通常通過手動過程生產(chǎn)的分子，從而減少所需的巨大時間和人力成本。
實現(xiàn)這一技術(shù)突破的研究團隊由新加坡國立大學化學系（NUS Department of Chemistry）Wu Jie助理教授和新加坡國立大學化學與生物分子工程系（NUS Department of Chemical and Biomolecular Engineering）Saif A. Khan副教授領(lǐng)導。
新加坡國立大學團隊展示了用于合成癌癥治療的藥物分子 prexersatib 的新技術(shù)，該技術(shù)在32小時內(nèi)實現(xiàn)了全自動六步合成，分離產(chǎn)率為65%。此外，他們的技術(shù)還成功地以自動化方式生產(chǎn)了23種 prexasertib 衍生物，表明該方法具有藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計的潛力。
該研究結(jié)果已經(jīng)于近日發(fā)表在頂級學術(shù)期刊《自然化學》（Nature Chemistry）雜志上，并被認為有可能在未來應用于各種藥物分子的生產(chǎn)。
技術(shù)細節(jié)
端到端連續(xù)流動合成的最新進展正在迅速擴展流動反應器中小分子藥物化合物自動合成的能力。對于具有重復功能單元的分子，例如肽和寡核苷酸，有明確定義的生產(chǎn)方法。然而，由于溶劑和試劑不兼容等問題，對活性藥物成分進行多步連續(xù)流合成具有挑戰(zhàn)性。
新加坡國立大學研究團隊開發(fā)的新自動化技術(shù)結(jié)合了兩種化學合成技術(shù)，包括連續(xù)流動合成，以及固體支持合成。化學反應在無縫過程中進行，其中分子化學鍵合并生長在不溶性載體材料上。
他們的新技術(shù)稱為固相合成流或 SPS 流，當反應試劑流過填充床反應器時，可以在固體支持材料上開發(fā)目標分子，整個過程由計算機自動化控制。與現(xiàn)有的自動化技術(shù)相比，SPS-flow 方法能夠?qū)崿F(xiàn)更廣泛的反應模式和更長的線性端到端自動化合成藥物化合物。
研究人員在抗癌分子 prexasertib 上測試了他們的技術(shù)，因為它適合附著在用作支持材料的固體樹脂上。這是對現(xiàn)有生產(chǎn) prexasertib 方法的改進，原有方法估計需要大約一周的時間，并且需要大量的六步手動過程和純化程序才能達到50%的產(chǎn)率。作為對比，他們的新方法將時間縮短為32小時，產(chǎn)率提升至65%。
Prexasertib分子圖，來源：維基百科
藥物開發(fā)新可能
NUS 團隊計劃通過開展更多結(jié)合最暢銷藥物分子的研究，進一步展示他們的 SPS-flow 技術(shù)的多功能性。
“我們的新技術(shù)為按需自動合成藥物分子及其衍生物提供了一個簡單而緊湊的平臺。我們估計，現(xiàn)有市場上前 200種最暢銷的小分子藥物中有73%可以使用這種技術(shù)生產(chǎn)。”Wu Jie助理教授說。
該團隊未來的研究將針對開發(fā)適合制造的更大規(guī)?；钚运幬锍煞稚a(chǎn)的全自動便攜式系統(tǒng)。該系統(tǒng)將在先導優(yōu)化中應用新開發(fā)的技術(shù)，以加快藥物發(fā)現(xiàn)進程。
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00662-w
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