溴代芳香烴（a，圖1）是一類應用非常廣泛的精細化學品，被廣泛地應用于染料、阻燃劑、醫(yī)藥、農藥等方面。2,4,5-三氟溴苯（b，圖1）就是其中一種十分重要的合成抗菌藥物的中間體，代表性的抗菌藥物有環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），莫西沙星（Moxifloxacin），加替沙星(Gatifloxacin)，培氟沙星（Pefloxacin），以及用于治療2型糖尿病的西他列汀（Sitagliptin）。（圖2）。

圖1 溴代芳香烴

現有合成工藝及問題：現有2,4,5-三氟溴苯制備是以2,4,5-三氟苯胺為原料，與亞硝酸鹽經重氮化反應和在過量的酸中于低溫下的加特曼反應制得。由于重氮化反應是快速、強放熱反應，常規(guī)反應過程中需滴加操作，效率低，且仍有大量副產物和黑色焦油狀物質生產，導致目標產品收率較低；此外，常規(guī)反應中由于需要快速移除重氮化反應熱，需要慢速滴加、快速攪拌的操作，使得反應時間較長，反應過程不易控制。此外，反應過程中需要用到大量稀濃度的酸，反應后產生大量廢水和更低濃度廢酸。

利用微結構反應器高效傳質和傳熱的特點，能使重氮化反應高效、安全進行。其特點包括：
l 瞬間混和, 充分防止活潑化合物（重氮鹽）分解.
l 可使用濃度較高的酸作為反應原料，減少了廢酸和廢水的產生。
l 可在常溫下進行該類反應，突破了傳統重氮化反應要在零度進行的制約。
l 可大大縮短反應時間，突破了常規(guī)重氮化反應慢慢滴加的限制。
l 反應過程中時間和溫度得到精確控制, 有利于提高收率和選擇性.
利用本技術進行重氮化反應與常規(guī)滴加釜式反應相比具有較大優(yōu)勢，相關對比結果如表1.

圖2 幾種常見的抗菌藥物及西他列汀結構

溴代芳香烴通常是由苯胺類化合物經重氮化反應后，再通過經典的Gattermann反應制得（圖3）。

圖3 傳統 溴代芳香烴的制備路線

但是，該路線存在一個問題：重氮化會劇烈放熱，而生成的中間體重氮鹽具有很高的反應活性，受熱十分不穩(wěn)定。因此在釜式反應中，通常采取強烈攪拌和其它特殊手段控制反應溫度。即便如此，仍有不少中間體熱分解形成副產物（圖4），并且反應規(guī)模越大越不容易控制副反應的發(fā)生。

圖4 副產物可能的結構

作者Qiulin Deng等為解決該問題，在2,4,5-三氟苯胺為原料制備2,4,5-三氟溴苯的過程中，創(chuàng)造性地在重氮化反應階段引入連續(xù)流微反應器技術（圖5），并對影響反應的因素：原料配比（表1）、流速（表2）、停留時間（表3）、溫度（表4）、催化劑的量（表5）、以及放大效果（圖6）等方面進行了優(yōu)化研究。

圖5 連續(xù)流合成2,4,5-三氟溴苯示意圖

優(yōu)化后反應條件：2,4,5-三氟苯胺（1.0Min HBr，6.8mL/min）; NaNO₂(6.0M in H₂O, 1.2 mL/min); 微反應器溫度T1=-10 ℃; 反應瓶中置有5g 銅粉和25mLHBr水溶液（47%wt），在T₂=70℃下提前攪拌30分鐘備用。反應瓶中接收15分鐘從微反應器中流出的產品后，在T₂=70℃下再攪拌30分鐘，含量大于98%的粗產品2,4,5-三氟溴苯便可由蒸汽蒸餾獲得,收率92-93%。

表1 不同HBr/2,4,5-三氟苯胺摩爾比對反應收率的影響

（反應條件：停留時間：30秒, 2,4,5-三氟苯胺流速：6.8mL/min, NaNO₂: 1.2mL/min, T₁=0℃, T₂=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL）

表2 流速對反應收率的影響

（反應條件：停留時間：30秒，摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₁=0℃, T₂=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL）

表3 不同停留時間對反應收率的影響

（反應條件：總流速：8.0mL/min, 摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₁=0℃, T₂=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL）

表4 不同反應溫度對反應收率的影響

（反應條件：總流速：8.0mL/min, 摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₂=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL）

表5 不同2,4,5-三氟苯胺/Cu摩爾比對反應收率的影響

（反應條件：總流速：8.0mL/min, 摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₁=0℃, T₂=70℃）

圖6 制備公斤級2,4,5-三氟溴苯流程圖及實物圖

隨后，作者并聯數個相同微反應器（直徑2.0 mm的 PTFE 管道）進行放大，并根據之前優(yōu)化的結果，確定放大后的反應條件：2,4,5-三氟苯胺（1.0M in HBr，254 mL/min）; NaNO₂ (6.0M in H₂O, 46 mL/min); 微反應器溫度T1=-10 ℃，停留時間30秒; 反應釜中置有0.5kg 銅粉和3.65kgHBr水溶液（47%wt），在T₂=70℃下提前攪拌30 分鐘備用 。反應釜中接收40 分鐘從微反應器中流出的產品后，在T₂=70℃下再攪拌30分鐘，粗產品2,4,5-三氟溴苯再由蒸汽蒸餾獲得，平均收率90%（1.93kg，含量96%），產品顏色深于放大前，收率和含量略微降低，基本實現公斤級放大。