雜環(huán)在自然界和化學合成中也起著非常重要的作用。在自然界中，含氮、含氧和含硫的雜環(huán)分子可以在每個生物中找到。許多這些分子具有特定的生物效應、氣味或顏色，這就是現(xiàn)代化學工業(yè)（主要是制藥公司）對生產(chǎn)這些材料感興趣的原因。有兩種方法可以產(chǎn)生新的雜環(huán)。首先，借助自然，利用植物和動物提取已經(jīng)存在的雜環(huán)。第二種方法是從有機或無機小成分全合成這些分子。邁庫弗洛連續(xù)流微通道反應器致力于幫助化學家創(chuàng)造超出傳統(tǒng)批處理方法可用化學空間的新化合物。

流動中雜環(huán)化合物的合成

雜環(huán)的合成始于1800年代初。如今，最常見的雜環(huán)化合物有許多眾所周知的合成途徑。許多這些反應需要高溫、催化、酸或堿加成以形成所需的產(chǎn)物。在分批方法中，這些反應可能是危險的，而且反應規(guī)?？偸菑娏乙蕾囉谌萜鞯捏w積。微通道反應器可以安裝在一個連續(xù)系統(tǒng)中，其中壓力、溫度和停留時間可以在安全的環(huán)境中精確控制。

氮雜環(huán)類化合物廣泛存在于各種天然產(chǎn)物中，比如維他命、荷爾蒙、抗生素以及一些生物堿中，這類分子結構在生物學和化學上具有重要的理論和應用價值，因此科學家們對這類化合物進行了大量的研究。在藥物、除草劑、染料等的化學合成中，這類化合物被廣泛地用作中間體或者添加劑。

以往的合成方法

在以往的合成研究中，氮雜環(huán)的制備反應通常需要在堿性條件下進行，使用的堿有KOH、  K2CO3或者t-BuOK等。最常用的合成方法就是使用吡咯烷類化合物與鹵代化合物發(fā)生反應[3]，如式2-1所示。在傳統(tǒng)反應器中，這類方法常常需要比較長的時間，如式2-1中的a反應需要6h，b需要24h，得到的產(chǎn)率也不高，在80%以下。

式2-1 吡咯烷與鹵代化合物制備氮雜環(huán)的反應

也可以不使用己經(jīng)成環(huán)的吡咯烷，而利用胺類化合物與二醇或二鹵代物發(fā)生成環(huán)反應制備[4]，如式2-2所示?？梢钥闯鲞@類反應一般需要高溫高壓的反應條件，在傳統(tǒng)反應器中操作起來比較麻煩。a達到了98%的高產(chǎn)率，可是卻需要長達300h的時間;b中高壓下只反應了20min，但產(chǎn)率不盡人意。

式2-2芳胺與二醇或二鹵代物制備氮雜環(huán)的反應

還有研究者使用了金屬催化劑來進行催化[5]，如式2-3。但是金屬催化劑的存在并未明顯地縮短反應時間，產(chǎn)率也偏低。而且，催化劑的使用增加了后期分離的難度。

式2-3加入金屬催化劑制備氮雜環(huán)的反應

最近有一些文獻報道了使用微波反應器來進行這個反應[6]，這種方法在縮短反應時間方面取得了很好的結果，如式2-4。不過這就需要使用特制的微波反應器，而且由于物質表層和內(nèi)部吸收微波輻射的強度不均勻，所以當反應物的量較大時不易于控制反應條件。

實驗思路

由之前研究中所使用的合成方法及其結果可以推測，在高溫高壓下，加快反應過程中的傳熱和傳質速度，有利于提高這個反應的產(chǎn)率，縮短反應時間。鑒于微反應器具有優(yōu)于傳統(tǒng)反應器的特性，故考慮使用微反應器研究這個反應。通過微反應器對反應條件的精確控制來探索反應條件，以求得出最適合的條件，快速高效地合成氮雜環(huán)類化合物，縮短反應時間，提高反應收率。

實驗結果與討論

選擇K2CO3作為堿，在微反應器中進行芳胺與二溴代烷的成環(huán)反應，其反應通式為:

式2-5在微反應器中合成氮雜環(huán)的反應方程式

這個反應的機理如式2-6所示，芳胺在堿的作用下形成氮正離子中間體，生成兩分子的HX脫去，實現(xiàn)關環(huán)反應。

式2-6芳胺成環(huán)反應的反應機理

反應保留時間對產(chǎn)率的影響

選取苯胺與1,4-二溴丁烷的反應作為研究對象，使用微反應器來篩選合適的反應保留時間，產(chǎn)物直接使用高效液相色譜HPLC進行檢測，實驗結果如圖2-1所示。反應后的混合物進行柱層析純化后，分離產(chǎn)率為95%。

圖2-1保留時間對反應產(chǎn)率的影響

微反應器中不同取代苯胺的底物擴展研究

利用優(yōu)化后的反應條件，選擇不同的芳胺類反應底物研究了其在微反應器中的反應情況，得到的實驗結果，如表2-2所示。

表2-2在微反應器中進行的氮雜環(huán)成環(huán)反應（第一部分）

微反應器中不同二溴代烷的底物擴展研究

從前面的實驗結果可看出，在這個微反應器系統(tǒng)中，即使是對于帶有吸電子基團或者是位阻較大的底物，只要適當?shù)匮娱L保留時間，五元環(huán)的成環(huán)反應都能得到比較好的實驗結果。接下來，考慮選用不同的二溴代烷烴，來研究六元、七元以及四元環(huán)的成環(huán)反應，得到的實驗結果如表2-3所示。

表2-3在微反應器中進行的氮雜環(huán)成環(huán)反應(第二部分)

從圖表中可以看出，在同樣的反應條件下，六元環(huán)和七元環(huán)的成環(huán)反應也得到了很好的結果(12-15)。如此一來，只要改變鹵代烷的碳原子數(shù)目，便可以使用這套系統(tǒng)方便地合成不同的氮雜環(huán)。而對于四元環(huán)來說，卻沒能達到高產(chǎn)率，這是因為四元環(huán)本身具有比較大的角張力，較難發(fā)生成環(huán)反應。

微反應器在提高反應選擇性方面的研究

在看到了微反應器系統(tǒng)中在提高反應速率方面的突出優(yōu)勢以后，嘗試研究微反應器在提高有機反應的選擇性方面的效果。選擇雙酯基取代的芳胺作為底物來進行研究。由于這個環(huán)化反應通常在堿性環(huán)境下發(fā)生，因此在使用酯基取代的芳胺發(fā)生反應的過程中，酯基會在堿性環(huán)境下發(fā)生水解反應，如式2-8所示。

首先在傳統(tǒng)反應器中進行了這個反應，以進行比較。結果是酯基發(fā)生了水解。使用傳統(tǒng)方法，反應時間短則成環(huán)反應不容易發(fā)生，延長反應時間則發(fā)生酯基的水解，最終能夠得到的最高產(chǎn)率不超過10%。而后使用微反應器來進行這個反應，研究不同的保留時間條件下這個成環(huán)反應的產(chǎn)率，得到的結果如圖2-2所示。

圖2-2保留時間對酯基取代的芳香胺的成環(huán)反應的影響

從圖中可以看出，在反應開始的初始階段，反應產(chǎn)率隨著反應保留時間的延長快速增加。在保留時間為5min時，達到了68%的產(chǎn)率；但是，隨著保留時間延長，酯基開始發(fā)生水解，產(chǎn)率持續(xù)下降;半小時以后，產(chǎn)率降到10%以下。利用微反應器高效地傳質和傳熱效率，以及對反應時間的精確控制，可以提高這個反應的選擇性。這個實驗結果驗證了微反應器體系在提高反應選擇性方面的研究前景。

使用微反應器系統(tǒng)，對芳胺和二溴代烷的成環(huán)反應進行了研究。在水和乙醇的混合溶液體系中進行了一系列含氮雜環(huán)化合物的合成。與傳統(tǒng)的實驗方法相比較，使用微反應器對反應保留時間進行精確控制，大大地縮短了反應時間，并得到很高的反應產(chǎn)率。實驗結果表明，使用微反應體系，能夠明顯地提高酯基取代的芳胺成環(huán)反應的選擇性。

參考文獻

[1] Cussler, E. L., Diffusion Mass Transfer in Fluid Systems. Cambridge University Pres, 1997.

[2]何鴻潔. 微反應器中含氮雜環(huán)化合物的合成以及氧化苯乙烯的催化開環(huán)反應研究[D]. 復旦大學, 2011.

[3] Wolfgang, K.; Sandra, S. P.; Markus, D.; Klaus, K.; Laurent, D., J. Mol. Catal. A: Chem. 2009, 303(1-2), 15-22.

[4] Ju, Y.; Varma*, R.S.，J. Org. Chem. 2006,71,135-141.

[5] Kubo, T.; Katoh, C.; Yamada, K.; Okano, K.;Tokuyama, H.; Fukuyama, T., Tetrahedron 2008, 64(49), 11230-11236.

[6] Ju, Y.; Varma*，R. S.，Qrg. Lett. 2005, 7(12), 2409-2411，

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