香料行業(yè)介紹

2018 年，香精香料 (F&F) 市場(chǎng)價(jià)值 265 億美元，年增長(zhǎng)率為 4.8%，該行業(yè)代表了一個(gè)強(qiáng)大的經(jīng)濟(jì)市場(chǎng)，預(yù)計(jì)到 2026 年在快速擴(kuò)張的全球市場(chǎng)中價(jià)值將超過(guò) 385 億美元。

圖 1： 全球 F&F 市場(chǎng)（2018 年）的代表性份額按其應(yīng)用細(xì)分

圖 2： 一家國(guó)際香水公司的總體結(jié)構(gòu)

流動(dòng)化學(xué)

基于批處理的合成方法已經(jīng)能夠在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行各種各樣的轉(zhuǎn)換，但是，基于流動(dòng)化學(xué)實(shí)施通常有助于創(chuàng)建卓越的合成系統(tǒng)。優(yōu)勢(shì)如下：

提高加工安全性（降低庫(kù)存，改進(jìn)對(duì)傳熱/傳質(zhì)的控制）；

增強(qiáng)過(guò)程診斷技術(shù)（PAT，庫(kù)存管理）；

提高產(chǎn)量和選擇性（改善混合和能量）；

允許更高的溫度、壓力）和反應(yīng)時(shí)間域；

雖然流動(dòng)化學(xué)界最近的努力主要針對(duì)將連續(xù)系統(tǒng)用于小/研究規(guī)模的化學(xué)，但人們對(duì)將這種能力轉(zhuǎn)化為更大/商業(yè)規(guī)模的合成越來(lái)越感興趣。

香料化學(xué)

自古埃及和美索不達(dá)米亞最早有記載的香水使用至今，人類一直對(duì)氣味的操控和增強(qiáng)著迷。盡管大自然提供了豐富的靈感，但香水領(lǐng)域總是傾向于嘗試和復(fù)制，或者有時(shí)對(duì)最初的資源進(jìn)行改進(jìn)。最早記錄的合成芳香化學(xué)品制備方法之一是琥珀油與發(fā)煙硝酸的反應(yīng)，如 1759 年柏林學(xué)院的科學(xué)家所描述的，這會(huì)產(chǎn)生麝香氣味。到 20 世紀(jì)，新的合成香料發(fā)現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)，我們現(xiàn)在擁有數(shù)千種不同的材料，每種材料都提供獨(dú)特和量身定制的香氣（國(guó)際香料協(xié)會(huì) (IFRA) 發(fā)布了一份活性 F&F 化學(xué)品清單）。表 1列出了一些最重要的合成香料及其大致的相關(guān)價(jià)格和噸位?？梢匝杆偈占?，每年生產(chǎn)大量的香料材料。但是，某些列出的成分本身也用于生產(chǎn)其他成分；例如月桂烯（506）用于制備芳樟醇（10）、香葉醇（343）)、橙花醇....

表 1： 一些最重要的合成香料材料

圖3、邁克爾?愛(ài)德華茲香水

流動(dòng)化學(xué)方法的優(yōu)點(diǎn)

流動(dòng)化學(xué)作為有機(jī)合成的一個(gè)分支，總體而言，圖 4顯示了多步合成的順序批次與流程方法的基本描述。在批處理過(guò)程中，需要多個(gè)謹(jǐn)慎的步驟和反應(yīng)容器，每個(gè)步驟和反應(yīng)容器通常與伴隨的后處理階段（和純化）相關(guān)。

工業(yè)合成通常面臨冗長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)上繁重的合成操作，需要大量的勞動(dòng)力投資來(lái)維護(hù)和操作（在處理和清潔過(guò)程之間的反應(yīng)器期間需要大量溶劑）。在連續(xù)流動(dòng)方法中，可以組裝一個(gè)全自動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)，其中，轉(zhuǎn)化發(fā)生在反應(yīng)器內(nèi)，具有連續(xù)互連的輸出。下游入口的潛在包含允許進(jìn)一步添加試劑并直接伸縮到隨后的反應(yīng)器/反應(yīng)步驟中。理論上，這可以根據(jù)需要重復(fù)多次。

圖 4： 批處理與流動(dòng)化學(xué)的基本流程

越來(lái)越多地采用這種方法來(lái)解決研究和制造環(huán)境中的合成問(wèn)題。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模流動(dòng)系統(tǒng)的出現(xiàn)和日益增加的可用性，在一定程度上促進(jìn)了有機(jī)合成領(lǐng)域?qū)α鲃?dòng)化學(xué)的興趣的大量增加。商用流動(dòng)反應(yīng)器允許在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中安全模擬更大規(guī)模的過(guò)程，促進(jìn)和加快過(guò)程優(yōu)化體驗(yàn)。雖然流動(dòng)化學(xué)的一些影響比其他的更明顯，即具有潛在成本降低的更環(huán)保的過(guò)程；該領(lǐng)域在小規(guī)?；瘜W(xué)中也有許多潛在的應(yīng)用。例如組合化學(xué)、復(fù)雜的多步合成等領(lǐng)域, 使用流動(dòng)化學(xué)方法的藥物合成有了巨大的增長(zhǎng)。在工業(yè)界和學(xué)術(shù)界采用流動(dòng)化學(xué)和連續(xù)制造實(shí)踐的原因有很多：自動(dòng)化水平的提高、密封帶來(lái)的健康和安全影響小、更高的傳熱和傳質(zhì)速率、更高的溫度和壓力范圍、潛在的用于在線凈化、監(jiān)測(cè)和伸縮、線性可擴(kuò)展性和更高效的混合。這些應(yīng)用對(duì)于所有環(huán)境中的合成化學(xué)家都非常有吸引力，特別是考慮到當(dāng)前不斷增加的工業(yè)壓力，以盡可能低的成本提供“更環(huán)?！钡幕瘜W(xué)工藝。

綠色化學(xué)的 12 條原則由 Paul Anastas 和 John Warner于 1998 年提出，概述了綠色化學(xué)品、過(guò)程或產(chǎn)品的含義和預(yù)期。流動(dòng)化學(xué)可能相關(guān)的原理在表 2中用向上的箭頭顯示，對(duì)于其他原理，只能想象。

表 2： 綠色化學(xué)的 12 條原則。

后來(lái)，在 2003 年，Anastas 繼續(xù)發(fā)布了綠色工程的 12 條原則，連續(xù)制造與這些原則的相關(guān)性如表 3 所示。這些都清楚地證明了流動(dòng)方法與綠色化學(xué)制造未來(lái)的兼容性。不難看出連續(xù)制造如何對(duì)重要的綠色化學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生影響，例如原子經(jīng)濟(jì)、反應(yīng)質(zhì)量效率、有效質(zhì)量產(chǎn)率、碳效率和環(huán)境 (E) 因子（有時(shí)稱為謝爾頓 E 因子）. 這些參數(shù)是當(dāng)代過(guò)程評(píng)估框架的組成部分，例如 SELECT（安全、經(jīng)濟(jì)、法律、環(huán)境、控制、吞吐量）標(biāo)準(zhǔn)，并且越來(lái)越需要使這些數(shù)字盡可能接近最佳。

然而，也必須承認(rèn)使用流方法的某些缺點(diǎn)。由于淬滅要求、溶劑轉(zhuǎn)換的必要性、濃度限制、在嘗試伸縮反應(yīng)序列時(shí)對(duì)多個(gè)步驟中遇到的不同反應(yīng)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行補(bǔ)償、中間純化的潛在要求以及異質(zhì)性引起的問(wèn)題，可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。因此，分批或半分批（級(jí)聯(lián) CSTR）方法通常提供更方便、有時(shí)甚至更好的合成方法。致力于解決這些缺點(diǎn)的努力目前占流動(dòng)化學(xué)界正在進(jìn)行的研究的很大一部分。例如，漿液的連續(xù)處理現(xiàn)在是常規(guī)進(jìn)行的此外，清除劑（例如，固體支持試劑）和基于膜的連續(xù)分離器等設(shè)備的使用在幫助解決在線純化和后處理問(wèn)題方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步. 表 4提供了流方法的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)的一般總結(jié)列表。

表 4： 流動(dòng)方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

混合元件、反應(yīng)器駐留盤(pán)管、加熱/冷卻段和其他下游組件（例如相分離器、驟冷級(jí)和結(jié)晶器）有多種可能的配置和模塊組合。典型的流動(dòng)反應(yīng)器將包括兩個(gè)或多個(gè)泵，用于供給 HPLC 管（樣品可以注入其中）。單獨(dú)的試劑流然后以多種方式匯合，最簡(jiǎn)單的方式是在 T 型或 Y 型管內(nèi)。與標(biāo)準(zhǔn)間歇式反應(yīng)器相比，這種樣品流合并方法已被證明能產(chǎn)生更有效的混合，尤其是微反應(yīng)器（橫向尺寸 < 1 mm）。在批處理中，由于混合不良導(dǎo)致的不均勻性會(huì)導(dǎo)致對(duì)流死區(qū)，從而產(chǎn)生濃度梯度和熱點(diǎn)而實(shí)驗(yàn)室燒杯和間歇式反應(yīng)器分別為 100 和 4 m 2 m -3 。湍流（雷諾數(shù) (Re) > 4000，定義流體流動(dòng)模式的指數(shù)）流動(dòng)剖面是非常理想的，但是，與層流 (Re < 2000) 流動(dòng)剖面相關(guān)的混合問(wèn)題可以通過(guò)結(jié)合諸如混合芯片和結(jié)構(gòu)化靜態(tài)混合器. 然后將所得混合流導(dǎo)入反應(yīng)器，反應(yīng)器有多種類型，從增加的簡(jiǎn)單停留時(shí)間到通過(guò)應(yīng)用可變溫度區(qū)、光或微波輻射、電解甚至高頻聲處理進(jìn)行主動(dòng)刺激。

快速、輕松地組裝和修改流動(dòng)設(shè)置的能力不僅允許化學(xué)反應(yīng)作為連續(xù)動(dòng)態(tài)流動(dòng)過(guò)程進(jìn)行，而且還可以獲得直接診斷，促進(jìn)內(nèi)容的快速分析和實(shí)際反應(yīng)程度的評(píng)估-時(shí)間。還開(kāi)發(fā)了幾種在線監(jiān)測(cè)工具，例如 ReactIR 和基于流量的 NMR ，它們?cè)试S進(jìn)行底物特定的、非消耗性分析。其他采用簡(jiǎn)單 UV 、MS和拉曼分析的在線技術(shù)也已成功應(yīng)用，能夠有效優(yōu)化和生成新的反應(yīng)化學(xué)。

基于流動(dòng)的化學(xué)處理提升了其他化學(xué)領(lǐng)域的性能和效用，例如，重振了固體支持試劑的領(lǐng)域。通過(guò)使用填充床柱和通道，可以促進(jìn)固體試劑的摻入。因此，作為間歇過(guò)程的一部分所必需的過(guò)濾本身就變得毫無(wú)意義，再循環(huán)和再生也變得更容易流動(dòng)，因?yàn)樵倩罨骺梢员灰龑?dǎo)通過(guò)反應(yīng)器。在流動(dòng)中使用固體支持的試劑還有其他一些附帶的好處，例如，在某些情況下，塔反應(yīng)器入口處的“局部過(guò)量”表明會(huì)產(chǎn)生優(yōu)異的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。 也很容易創(chuàng)建分段溫度梯度以補(bǔ)償基于濃度或復(fù)雜效應(yīng)（例如產(chǎn)物衍生的自動(dòng)催化）的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)變化。固定化試劑的使用還通過(guò)充當(dāng)直接的在線淬滅、后處理和純化步驟極大地幫助了流動(dòng)中令人印象深刻的連續(xù)多步序列的開(kāi)發(fā)。事實(shí)上，去除多余液相試劑或副產(chǎn)品的清除劑方法對(duì)流動(dòng)化學(xué)的使用產(chǎn)生了重大影響，并最終成功地將流動(dòng)化學(xué)應(yīng)用于許多研究實(shí)驗(yàn)室。

流動(dòng)的另一個(gè)固有優(yōu)勢(shì)是可以選擇在顯著高于標(biāo)準(zhǔn)沸點(diǎn)的溫度下安全地使用溶劑，這對(duì)于工藝強(qiáng)化越來(lái)越重要。由泵流系統(tǒng)創(chuàng)建的隱式高壓獨(dú)立環(huán)境允許通常通過(guò)提高系統(tǒng)的工作溫度來(lái)實(shí)現(xiàn)卓越的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。這種能力還為將揮發(fā)性和氣態(tài)試劑整合到流中提供了機(jī)會(huì)。由于在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)區(qū)內(nèi)處理的反應(yīng)物的固有活性體積較低，與關(guān)鍵事件相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)大大降低。此外，通過(guò)添加額外的安全監(jiān)控功能，例如壓力傳感器，可以進(jìn)一步提高過(guò)程可靠性和可持續(xù)性，這些功能可以檢測(cè)、評(píng)估，并在必要時(shí)調(diào)用緊急排放或?qū)⒉牧限D(zhuǎn)移到輔助減壓階段，通常不需要完全關(guān)閉反應(yīng)堆下。

文獻(xiàn)中有許多例子，其中流動(dòng)合成已被證明可以產(chǎn)生比分批更好的結(jié)果。通?？梢栽诹鲃?dòng)中實(shí)現(xiàn)更高的產(chǎn)率和反應(yīng)速率以及更高的選擇性。例如，甲硅烷基烯醇醚13與 4-溴苯甲醛 ( 14 )的羥醛反應(yīng)速率在轉(zhuǎn)位后顯著增加[87]。分批運(yùn)行需要 24 小時(shí)才能完成的反應(yīng)，僅在流動(dòng) 20 分鐘后就達(dá)到了 100% 的轉(zhuǎn)化率（方案 1）。

方案 1： 流動(dòng)處理優(yōu)于批處理的反應(yīng)示例

雖然與批處理相比，在流動(dòng)條件下觀察到改進(jìn)的加工控制并不總是如此，但在許多情況下，通過(guò)采用流動(dòng)方法可以獲得其他優(yōu)勢(shì)。這些改進(jìn)中的許多都與流動(dòng)系統(tǒng)的物理工程有著內(nèi)在的聯(lián)系，這些工程旨在產(chǎn)生更好的混合、更好的傳熱和更結(jié)構(gòu)化和一致的處理環(huán)境（相當(dāng)于恒定的計(jì)量和混合速率、定義和可重復(fù)的反應(yīng)時(shí)間和嚴(yán)格的控制所有加工參數(shù)）。因此，無(wú)論是從研究角度還是后來(lái)的制造能力方面，流動(dòng)化學(xué)都為化學(xué)家提供了強(qiáng)大的工具。在接下來(lái)的幾年里，我們無(wú)疑會(huì)看到整個(gè)有機(jī)合成領(lǐng)域越來(lái)越多地采用，代表了更廣泛的相關(guān)行業(yè)領(lǐng)域。

內(nèi)容節(jié)選自：

A comprehensive review of flow chemistry techniques tailored to the flavours and fragrances industries

https://doi.org/10.3762/bjoc.17.90

https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/17/90