引言

微通道反應(yīng)器(Microchannel reactor)是利用精密加工技術(shù)制造的特征尺寸在10到300 μm 之間的微型反應(yīng)器，通常作為連續(xù)流反應(yīng)器(Continuous flow reactor)來使用(相對于間歇反應(yīng)器，即Batch reactor)。微反應(yīng)技術(shù)近十年來在化學(xué)合成領(lǐng)域取得突破性的進(jìn)展，其反應(yīng)通道的尺寸也由于工藝放大的要求而擴(kuò)展至毫米級別，因此學(xué)術(shù)界開始使用更加確切的“流動化學(xué)(Flow chemistry)”術(shù)語。

“流動化學(xué)(Flow chemistry)”或稱為“連續(xù)流化學(xué)(Continuous flow chemistry)”是指通過泵輸送物料并以連續(xù)流動模式進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的技術(shù)，盡管流動化學(xué)在諸如石油化工行業(yè)的大宗化學(xué)品生產(chǎn)中是非常成熟的技術(shù)，但在藥物合成等精細(xì)化工行業(yè)尤其是實驗室研發(fā)階段，該技術(shù)還是相對較新的概念。

流動化學(xué)(Flow chemistry)技術(shù)已經(jīng)實現(xiàn)了從早期的某些特定反應(yīng)可行性概念的驗證到多步連續(xù)復(fù)雜合成的跨越，尤其在藥物合成方面，越來越多的知名國際制藥企業(yè)改變過去嚴(yán)加保密的策略而開始公開發(fā)展該技術(shù)。微通道反應(yīng)器有著極大的比表面積，由此帶來的是反應(yīng)物料在微型尺寸通道內(nèi)混合時有著優(yōu)異的混合效率和換熱效率。微反應(yīng)器可以對反應(yīng)的溫度、停留時間、物料配比進(jìn)行嚴(yán)格的控制，這些都是提高選擇性、收率的關(guān)鍵因素，并且危險反應(yīng)可以做到安全可控。微通道反應(yīng)器具有以下優(yōu)點(diǎn)：

小試工藝可直接進(jìn)行放大。精細(xì)化工行業(yè)中的反應(yīng)器絕大多數(shù)是間歇式反應(yīng)器。由于傳質(zhì)、傳熱的不同，放大的流程一般都是實驗室驗證、小試、中試、工業(yè)化生產(chǎn)。而由于微反應(yīng)器自身的優(yōu)勢，小試的工藝條件可以直接進(jìn)行放大，大大縮短了工藝開發(fā)的時間；精確控制反應(yīng)溫度。得益于微反應(yīng)器極大的換熱面積，反應(yīng)過程中物料的溫度可以維持恒定。對于強(qiáng)放熱的反應(yīng)，熱量也可以及時移除，避免了間歇釜式反應(yīng)器傳質(zhì)與傳熱局限造成的局部過熱現(xiàn)象，降低副反應(yīng)發(fā)生的可行性；精確控制反應(yīng)時間。在連續(xù)流動的微反應(yīng)器中，通過對反應(yīng)器的組裝與拆分，亦或是通過調(diào)節(jié)物料的流速，可以對反應(yīng)時間（微反應(yīng)器內(nèi)即停留時間）進(jìn)行精確控制，可以消除因為反應(yīng)時間過長造成的副反應(yīng)；精確控制物料配比。微反應(yīng)器傳質(zhì)系數(shù)比間歇反應(yīng)器高幾個數(shù)量級，因此物料在接觸的瞬間即混合均勻，避免物料配比過量造成的副反應(yīng)；安全可控。由于傳熱系數(shù)極高，即使反應(yīng)突然釋放大量熱量，也可以在短時間內(nèi)被移除，從而保證反應(yīng)溫度在設(shè)定范圍內(nèi)，最大程度地減少了發(fā)生安全事故的可能性。而且微反應(yīng)器中物料量少，即使反應(yīng)失控，危害程度有限。本文是Marcus Baumann等人于2020年1月 10日發(fā)表在OPR&D的一篇綜述（DOI：10.1021/acs.oprd.9b00524），通過連續(xù)流微通道反應(yīng)器平臺制備APIs的專利文獻(xiàn)進(jìn)行了匯總和討論。

2-氟-6-氨基嘌呤

Salehi Marzijarani及其同事報告了用于合成2-氟-6-氨基嘌呤的連續(xù)流動反應(yīng)裝置。

該反應(yīng)速度極快，并釋放大量的熱量，導(dǎo)致二氟雜質(zhì)的產(chǎn)生，釜式工藝放大時無法進(jìn)行控制。

反應(yīng)方程式如下：

圖1. 合成2-氟-6-氨基嘌呤的連續(xù)過程

· 可以更好地控制反應(yīng)溫度；

· 減少tBuONO的用量；

· 提高反應(yīng)過程中產(chǎn)品的選擇性，通過重結(jié)晶代替柱色譜分離即可拿到純度>98%的產(chǎn)品；

· 相比釜式工藝收率提高10%（釜式工藝82.4%）；

· 通過連續(xù)流技術(shù)可以實現(xiàn)工藝放大。

Vaborbactam (RPX7009)

Schuster及其同事報告了用于合成原料藥Vaborbactam的關(guān)鍵中間體的連續(xù)流動反應(yīng)裝置。Vaborbactam (RPX7009) 是一種環(huán)狀硼酸藥效團(tuán) β-內(nèi)酰胺酶 (β-lactamase) 抑制劑。

該釜式反應(yīng)溫度需要-95至-100℃，產(chǎn)物具有85:15的非對映異構(gòu)體比率（d.r.），產(chǎn)生75%的目標(biāo)化合物。

圖2. 合成Vaborbactam中間體的連續(xù)過程

· 應(yīng)用連續(xù)流動技術(shù)的可以使反應(yīng)溫度升高-60℃；

· 流動中的反應(yīng)性能促使d.r.增加至95:5，產(chǎn)率可達(dá)到91%；

· 且流動合成的重現(xiàn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于釜式的相應(yīng)反應(yīng)。

WolffKishner 還原

Kappe及其同事報告了在連續(xù)流動反應(yīng)裝置中實現(xiàn)WolffKishner還原。

WolffKishner還原中的還原劑水合肼存在高毒性、潛在致癌特性和高度腐蝕性的問題，特別是在容器的頂部空間積聚可能導(dǎo)致爆炸。Kappe及其同事使用碳化硅反應(yīng)器開發(fā)了單股進(jìn)料和雙股進(jìn)料（預(yù)先反應(yīng)生成腙）的連續(xù)流反應(yīng)工藝。

圖3.單股或雙股進(jìn)料實現(xiàn)WolffKishner還原的連續(xù)過程

阿斯利康采用圖3中雙股進(jìn)料方式實現(xiàn)AZD4573關(guān)鍵中間體的連續(xù)合成。

圖4. WolffKishner還原合成AZD4573關(guān)鍵中間體

· 反應(yīng)時間縮短至20min；

· 水合肼用量減少至1.5eq.（釜式工藝為5eq.），降低過量的水合肼造成高危風(fēng)險；

· 中間體純度達(dá)到99%以上且收率達(dá)到80%。

疊氮化反應(yīng)

連續(xù)流動是處理疊氮化鈉等具有能量和潛在爆炸性物質(zhì)的適當(dāng)技術(shù)，近期UCB的論文報道了一種甲?；h(huán)丁醇化合物的胺化反應(yīng)。

圖5. 疊氮化反應(yīng)的連續(xù)化工藝及Staudinger還原

· 避免了對危險的烷基疊氮化合物的處理和分離；

· 實現(xiàn)未純化產(chǎn)品12 g/h。

BaeyerVilliger 氧化

酶催化劑是手性化合物合成的重要工具，最近報導(dǎo)出，應(yīng)用高效流動系統(tǒng)進(jìn)行生物酶催化BaeyerVilliger氧化，Candida antarctica lipase B通過簡單的物理吸附固定化在多壁碳納米管上進(jìn)行的。

圖6. 使用CALB/H2O2實現(xiàn)BaeyerVilliger的連續(xù)化

· 實現(xiàn)產(chǎn)品的高收率（87%）和高選擇性（＞99%）；

· 40℃下反應(yīng)8h，反應(yīng)條件更溫和。

結(jié)語

通過微通道反應(yīng)器開發(fā)的連續(xù)合成工藝可以實現(xiàn)工藝直接放大、精確控制反應(yīng)溫度、精確控制反應(yīng)時間、精確控制物料配比以及最大程度控制安全風(fēng)險等優(yōu)點(diǎn)，但是微通道反應(yīng)設(shè)備初期投資相對要大，因此限制了其在工業(yè)化的推廣及應(yīng)用。但是伴隨著國家對化工安全的控制越來越高，傳統(tǒng)的反應(yīng)釜工藝很難滿足國家對化工安全的控制要求，通過微通道反應(yīng)器開發(fā)的合成工藝必然會得到大力的推廣。