光環(huán)化（Photocyclizations）可以從通常簡單的起始材料中快速獲得復(fù)雜的碳環(huán)和雜環(huán)。最近已證明其在具有復(fù)雜環(huán)結(jié)構(gòu)的幾種天然產(chǎn)物的全合成中的實用性。

Tranmer 等人展示了連續(xù)流動光環(huán)化將相對簡單的起始材料轉(zhuǎn)化為高度復(fù)雜的雜環(huán)的能力的一個例子。開發(fā)了兩步流程，包括酰胺化和光環(huán)化步驟，將2-氯苯甲酰氯和苯胺轉(zhuǎn)化為三環(huán)菲啶酮（方案 48）。在流動裝置中，起始材料在 T 型混合器中混合并注入反應(yīng)器回路中。在 60 °C 發(fā)生對 2-氯苯甲酰胺的熱縮合反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物引入光反應(yīng)器（FEP 管，10 mL）并用中壓汞燈（112 W）照射。對于各種基材，在光環(huán)化步驟中實現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率（高達(dá) 99%）。有趣的是，兩個反應(yīng)之間不需要中間純化，允許簡單地串聯(lián)兩個反應(yīng)器。通過將苯甲酰氯換成苯硫基或吡啶酰氯，反應(yīng)范圍后來擴大到包括不同的生物等排體。簡單的兩步法在底物范圍、原子效率和產(chǎn)率方面優(yōu)于文獻(xiàn)示例。

方案 48. 由簡單原料合成三環(huán)菲啶酮（Tricyclic Phenanthridinones）

Collins 等人通過光化學(xué)疊氮化物活化和環(huán)化合成了多環(huán)雜環(huán)，包括未保護(hù)的咔唑、吲哚和吡咯。在連續(xù)流動反應(yīng)條件下（方案 50）。盡管使用 UV-C 燈 (254 nm) 的反應(yīng)在短短 10 分鐘的停留時間內(nèi)進(jìn)行得很好，但使用紫色 LED (394 nm) 代替時觀察到產(chǎn)量增加和官能團(tuán)耐受性提高。這可以歸因于使產(chǎn)品降解最小化的低能量光源。然而，由于光譜重疊減少，需要更長的停留時間（2-4 小時）才能達(dá)到完全轉(zhuǎn)換。作為一個具體的例子，對于具有紫色 LED 的氯化咔唑（反應(yīng) 4 小時后為 81%）觀察到比使用 UV-C 光（10 分鐘后為 61%）更高的分離產(chǎn)率。此外，疊氮化物活化反應(yīng)的實用性在咔唑類藥物卡洛芬的合成中得到了進(jìn)一步展示，并與使用銅基敏化劑的現(xiàn)有光化學(xué)路線進(jìn)行了比較。有趣的是，雖然銅敏化方法會產(chǎn)生復(fù)雜的產(chǎn)物混合物，具有不同的區(qū)域異構(gòu)體和脫氯副產(chǎn)物，但光化學(xué)疊氮化物活化方法是區(qū)域選擇性進(jìn)行的，不需要過渡金屬催化劑，也不需要任何脫氯。

方案 50. 取代咔唑的兩步光化學(xué)流程

該方法還應(yīng)用于針對生物活性咔唑clausine C的兩步光化學(xué)流動序列。紫色 LED 照射下的咔唑光環(huán)化反應(yīng)與藍(lán)色 LED 照射下流動的三氟硼酸鉀鹽的光催化/Ni 催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合（方案 50）。由于在光環(huán)化反應(yīng)中不需要添加劑、催化劑或試劑，出口流可以直接引入第二個光化學(xué)反應(yīng)器而無需中間純化。這個兩步過程是一個有趣的例子，說明光化學(xué)過程如何通過不同波長的光依次促進(jìn)，每個過程都需要自己特定的一組反應(yīng)條件。

Norrish-Yang 光環(huán)化是一種從簡單的無環(huán)酮制備環(huán)丁烷的有效方法。該反應(yīng)已在流動中進(jìn)行，用于將 2-氨基酮轉(zhuǎn)化為 3-羥基氮雜環(huán)丁烷（方案 51A）。與光化學(xué)轉(zhuǎn)化的常見情況一樣，所報道的分批方法需要延長照射時間和稀釋底物濃度，從而導(dǎo)致光降解產(chǎn)物的形成和低生產(chǎn)率。通過在中壓汞燈（150 W，365 nm）照射的流動反應(yīng)器（FEP 管，10 mL）中進(jìn)行反應(yīng)，避免了這些問題。在流動裝置中，進(jìn)行了廣泛的底物范圍，表明缺電子芳基具有良好的耐受性。相反，對于帶有給電子取代基的底物，觀察到較低的產(chǎn)率。應(yīng)該注意的是，通過對反應(yīng)條件進(jìn)行重新優(yōu)化，后一種化合物可以獲得更高的產(chǎn)率。有人提出，富電子基板的這種反應(yīng)性損失是由光吸收的變化引起的，導(dǎo)致光源的吸收和峰值發(fā)射之間的不匹配。在確定了光環(huán)化的范圍和限制后，進(jìn)行了放大，在 11.5 小時內(nèi)轉(zhuǎn)化了 100 毫摩爾氨基酮（分離產(chǎn)率為 60%）。

方案51、Norrish–Yang Photocyclization Towards (A) Hydroxyazetidines, (B) Hydroxycyclobutanones, and (C) as a Key Step in the Total Synthesis of Zaragozic Acid C

類似地，1,2-diketones到 2-hydroxycyclobutanones Norrish-Yang 光環(huán)化也在流動中進(jìn)行（方案 51B）。 對分批反應(yīng)的首次探索，得到了所需的產(chǎn)物； 然而，需要較長的輻照時間（16-24小時），并且形成了許多難以與產(chǎn)品分離的副產(chǎn)物。 流動反應(yīng)在由 440 nm LED (8 × 10 W) 照射的三層 FEP 毛細(xì)管反應(yīng)器 (32 m, 0.8 mm ID, 1.6 mm OD, 16 mL 體積) 中進(jìn)行。 在這種流動裝置中，8 小時內(nèi)獲得了 4.35 克 2-hydroxy-2-methylcyclobutanone。 重要的是，通過蒸發(fā)除去未反應(yīng)的二酮，無需進(jìn)一步純化即可獲得環(huán)丁酮產(chǎn)物。

流動Norrish-Yang 光環(huán)化也用于Zaragozic acid C 的全合成（方案 51C）。  在這種轉(zhuǎn)變中實現(xiàn)高產(chǎn)率的關(guān)鍵是使用與基板吸收光譜相匹配的光源（λmax = 405–413 nm）。 使用紫色 LED (λmax = 405 nm)，獲得了 85% 的 1H NMR 產(chǎn)率，而使用藍(lán)色 LED (λmax = 465 nm) 僅實現(xiàn)了 26% 的 1H NMR 產(chǎn)率。

Tin amine protocol (SnAP) 和 silicon amine protocol(SLAP) 試劑作為tin-free alternative替代品，在連續(xù)流光反應(yīng)器中進(jìn)行，用于合成取代的飽和 N-雜環(huán)（方案 52）。 光環(huán)化反應(yīng)在經(jīng)過藍(lán)色 LED 照射的玻璃芯片微反應(yīng)器（1 mm 通道深度，1.7 mL 體積）中進(jìn)行。對于與 SnAP 試劑的反應(yīng)，化學(xué)計量的銅促進(jìn)劑可以用銥光催化劑代替，從而顯著簡化后處理。與 SLAP 試劑的反應(yīng)也以光催化方式進(jìn)行；廉價的四氟硼酸 2,4,6-三苯基吡喃鎓 (TPPBF4) (441) 用作光催化劑，在 17 分鐘的停留時間內(nèi)，模型反應(yīng)的 1H NMR 產(chǎn)率為 90%。 (440) 在反應(yīng)優(yōu)化后，該方法成功地應(yīng)用于其他底物，導(dǎo)致形成各種取代的嗎啉、苯并嗎啉、氧雜氮雜環(huán)庚烷、硫代嗎啉和硫氮雜環(huán)庚烷。此外，使用優(yōu)化的條件進(jìn)行了 30 mmol 的放大實驗，在 2 天內(nèi)產(chǎn)生了 5.5 g 的產(chǎn)品，這證明了流動光化學(xué)方法與先前報道的批處理方法相比具有更大的便利性和更好的可擴展性。

方案52、 SnAP 和 SLAP 試劑在飽和雜環(huán)合成中的應(yīng)用

最近的幾篇出版物報道了通過流動中的光環(huán)化反應(yīng)合成螺環(huán)化合物（spirocyclic compounds）。例如，芳基烯胺到螺二氫吲哚的光環(huán)化是由 Vertex Pharmaceuticals 的研究人員在分批和流動條件下進(jìn)行的（方案 53）。(419)由于對反應(yīng)條件的控制不佳，分批反應(yīng)的輻照時間延長、產(chǎn)率適中和批次間的可變性。通過在苯中用 UV-A 光照射獲得批次中的最佳結(jié)果，在 16 小時后產(chǎn)生 45% 的螺二氫吲哚。相比之下，流動反應(yīng)進(jìn)行得很順利，在 20 分鐘的停留時間內(nèi)產(chǎn)率為 82%。此外，一些芳基烯胺在批次中完全不反應(yīng)，但在流量中定量轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的螺二氫吲哚。與先前報道的方法相比，該方法的合成效用進(jìn)一步體現(xiàn)為天然產(chǎn)物 (±)-horsfiline 的總合成時間縮短。

方案 53. 芳基烯胺光環(huán)化為螺二氫吲哚，實現(xiàn) (±)-Horsfiline 的短全合成

螺衍生物也在生物質(zhì)增值策略中獲得，以通過將醇自由基加成到 fumaric 和itaconic acids 以及隨后的環(huán)化來合成  γ-butyrolactone （方案 54）。使用市售的中流體反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。 使用 NMR 光譜進(jìn)行在線分析可以快速優(yōu)化參數(shù)。 發(fā)現(xiàn)升高的溫度 (T = 55 °C) 和將光敏劑負(fù)載量從 5 mol% 增加到 40 mol% 對反應(yīng)都有積極的影響。 富馬酸和異丙醇之間的模型反應(yīng)擴大到中試規(guī)模的中流體反應(yīng)器（41 mL 體積），每天提供 83 g 產(chǎn)品，停留時間為 10 分鐘。

方案 54. Biomass Valorization Strategy to γ-Butyrolactones

在連續(xù)流動的藍(lán)色 LED 照射下，對 6,6-螺環(huán)核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行非對映選擇性同環(huán)化。該反應(yīng)構(gòu)成了zephycarinatines全合成的關(guān)鍵步驟（方案55）。(420)關(guān)鍵的光環(huán)化步驟首先在銥催化劑和堿的存在下用 40 W 藍(lán)色 LED 燈泡分批進(jìn)行，24 小時后產(chǎn)生 58% 的所需異構(gòu)體。切換到玻璃微反應(yīng)器需要溶解堿以避免反應(yīng)器堵塞。重新優(yōu)化反應(yīng)條件后，反應(yīng) 4 h 后可分離出 48% 的產(chǎn)物。將流動條件應(yīng)用于 0.5 mmol 規(guī)模的反應(yīng)，從而可以研究 zephycarinatines C 和 D 的全合成中的進(jìn)一步步驟。

方案55、Diastereoselective ipso-Cyclization Towards the 6,6-Spirocyclic Core Structure of Zephycarinatine

Porco 等人提供了另一個例子，其中流動光環(huán)化使天然產(chǎn)物的合成時間更短甚至是新的全合成。 (421) 采用脫芳構(gòu)化酰基間苯三酚的區(qū)域發(fā)散光環(huán)化策略分 7 步制備 (-)-nemorosone。 這代表了迄今為止報道的最短的全合成，并且該協(xié)議還允許首次全合成 (-)-6-epi-garcimultiflorone A（方案 56）。 光環(huán)化反應(yīng)在用紫色 LED (390 nm) 照射的微毛細(xì)管 (0.76 mm ID, 1.34 mL 體積) 中進(jìn)行。 停留時間為 4 小時，這導(dǎo)致光環(huán)化奈美羅松核心的產(chǎn)率為 29%（基于回收的起始材料為 67%）。 類似的程序允許以 54% 的產(chǎn)率獲得 garcimultiflorone 核心。

方案56. Short Total Synthesis of Dearomatized Acylphloroglucinols with Photocyclization as a Key Step

Czarnocki 等人。應(yīng)用他們的連續(xù)流光環(huán)化方法，以前用于鬼臼毒素（podophyllotoxin）的正式全合成，類似于手性雙亞芐基琥珀酸酯，形成各種環(huán)木脂素類似物（方案 57）。對于光環(huán)化，根據(jù)使用的手性助劑發(fā)現(xiàn)不同的立體化學(xué)，并且根據(jù)與酯基相鄰的亞芐基部分的取代模式觀察到不同的區(qū)域選擇性。此外，通過手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體 1,2-雙亞芐基琥珀酸酰胺酯的流動光環(huán)化作為關(guān)鍵步驟，實現(xiàn)了 (+)-epigalcatin 的全合成。

方案 57. 環(huán)木脂素類似物全合成中手性雙亞芐基琥珀酸酯的光環(huán)化

Yamaji 等人描述了 Mallory 光環(huán)化方案的更新。以間歇和流動相結(jié)合的工藝生產(chǎn)菲烯(Phenacenes)（方案 58）。首先，在鏻鹽和芳醛之間進(jìn)行批量維蒂希反應(yīng)以產(chǎn)生二芳基乙烯。無需純化，然后將混合物泵送通過硅膠柱以捕獲過量堿和在 Wittig 反應(yīng)中形成的 Ph 3 PO。使用 T 型混合器以流動的方式添加甲苯中的碘溶液，并用 450 W 高壓汞燈照射反應(yīng)混合物以誘導(dǎo)光環(huán)化。在 6 分鐘停留時間內(nèi)獲得最佳產(chǎn)率 (78%)。較長的停留時間導(dǎo)致大量的氧化光降解。對各種底物執(zhí)行了兩步方案，導(dǎo)致產(chǎn)生（未）取代的 4-、5-和 6-環(huán)苯并具有良好的總產(chǎn)率（分離產(chǎn)率高達(dá) 92%）。

方案 58. Mallory 光環(huán)化為菲烯(Phenacenes)

2-vinylphenols, N-alkoxypyridinium salts和 sulfur ylide 的光誘導(dǎo)多組分環(huán)化反應(yīng)分批流動合成取代二氫苯并呋喃（dihydrobenzofurans）。一般來說，在使用流動條件的范圍調(diào)查期間，產(chǎn)量更高（流量為 46-58%，而批次為 33-49%）。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332