氧化是生物系統(tǒng)以及學(xué)術(shù)和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室中最常見(jiàn)的反應(yīng)之一。在所有潛在的氧化劑中，氧氣可以被認(rèn)為是最環(huán)保的。然而，基態(tài)三重態(tài)氧通常需要高壓和/或金屬配合物來(lái)誘導(dǎo)氧化轉(zhuǎn)化。相比之下，已知單線(xiàn)態(tài)氧 ( 1 O 2 ) 更具反應(yīng)性。1 O 2可以原位產(chǎn)生，能量從光敏劑轉(zhuǎn)移到三線(xiàn)態(tài)氧，盡管也描述了在沒(méi)有光的情況下的其他可能性。盡管成本低且原子經(jīng)濟(jì)性高，但單線(xiàn)態(tài)氧在工業(yè)中的使用并不廣泛，主要是因?yàn)橄嚓P(guān)的安全問(wèn)題和短壽命。這些具體問(wèn)題可以通過(guò)使用流動(dòng)技術(shù)來(lái)克服。考慮到與安全處理氣態(tài)氧相關(guān)的技術(shù)挑戰(zhàn)，許多關(guān)于開(kāi)發(fā)高效雙相氧的研究已被報(bào)道甚至是三相流態(tài)。光催化劑濃度也是一個(gè)需要考慮的重要變量，不僅因?yàn)樗诠I(yè)流程設(shè)置中具有相關(guān)后果，不僅出于經(jīng)濟(jì)原因，而且還因?yàn)樗赡苡绊懴掠蝺艋^(guò)程。在這方面，康寧的研究人員強(qiáng)調(diào)了光反應(yīng)器物理特性和光源性質(zhì)的重要性。

截至 2016 年，已有幾篇關(guān)于連續(xù)流中單線(xiàn)態(tài)氧氧化的報(bào)道。特別是，各種研究報(bào)告了硫化物的批量氧化并且在流動(dòng)中，反映了亞砜的重要性，尤其是在藥物化學(xué)中。Rose Bengal (RB)-光催化蛋氨酸氧化可作為一個(gè)很好的基準(zhǔn)研究來(lái)比較連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器與批量設(shè)置的性能。(473)盡管在兩個(gè)反應(yīng)器中都可以實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，但微反應(yīng)器技術(shù)在輻照效率、動(dòng)力學(xué)和時(shí)空產(chǎn)率 (STY) 方面被證明是優(yōu)越的。事實(shí)上，雖然需要 120 分鐘才能達(dá)到批量完全轉(zhuǎn)化，但這個(gè)時(shí)間在流動(dòng)中減少到 5 分鐘。這主要是由于微毛細(xì)管整個(gè)橫截面的光強(qiáng)度更高，以及由于氣液傳質(zhì)的改善而產(chǎn)生的氧氣可用性更高。

Dreesen、Heinrichs、Monbaliu 和他的同事也研究了蛋氨酸的光催化氧化，他們開(kāi)發(fā)了一種可擴(kuò)展的流動(dòng)協(xié)議（方案 59）。光化學(xué)反應(yīng)器由一個(gè)市售的玻璃模塊（Corning Lab Reactor：0.4 mm ID，2.6 mL 內(nèi)部體積）組成，配備兩個(gè)大容量熱交換器（22 mL，1 W·mL –1 ·K –1）并被包圍兩個(gè) LED 面板。通過(guò)在線(xiàn)和離線(xiàn)NMR分析確定反應(yīng)結(jié)果。使用 RB 作為光催化劑（0.1 mol%），在室溫下使用白色 LED，停留時(shí)間為 1.4 分鐘，可獲得最佳結(jié)果。重要的是，只需要 1.1 當(dāng)量的氧氣。理論上，該工藝的放大將導(dǎo)致亞砜產(chǎn)量為 31.1 mol·day –1，相當(dāng)于 5.1 kg·day –1。

方案 59、Photooxidation of Methionine Mediated by RB in Flow

為了進(jìn)一步提高光敏劑的效率，Mendoza 等人報(bào)道了 Au納米雙錐體@mSiO 2 ( AuBPs@mSiO 2 ) 納米粒子與 RB之間的正相互作用以成功地氧化流動(dòng)中的蛋氨酸。這種積極的相互作用歸因于 AuBP 等離子共振，它放大了 RB 的光物理性質(zhì)，從而提高了單線(xiàn)態(tài)氧的產(chǎn)生，從而加快了亞砜產(chǎn)物的形成。反應(yīng)在被三個(gè)高功率綠色 LED (540 nm) 包圍的 PFA 毛細(xì)管反應(yīng)器 (0.8 mm ID, 2.6 mL) 中進(jìn)行。在該系統(tǒng)中，在存在AuBPs@mSiO 2的情況下，RB 在 69 s 的停留時(shí)間內(nèi)達(dá)到 92% 的蛋氨酸轉(zhuǎn)化率，而在沒(méi)有納米顆粒的情況下觀(guān)察到 77% 的轉(zhuǎn)化率。

硫化物在流動(dòng)中的 1O2 氧化也是中和危險(xiǎn)化學(xué)品的一個(gè)非常相關(guān)的反應(yīng)，例如以用作化學(xué)戰(zhàn)劑而聞名的bis(2-chloroethyl)sulfide （芥子氣）（方案 60 ）。單線(xiàn)態(tài)氧氧化對(duì)亞砜具有很強(qiáng)的選擇性，因此避免了芥子氣砜的形成，后者對(duì)硫化物本身具有相當(dāng)?shù)亩拘浴＿x擇 2-Chloroethyl ethyl sulfide(CEES) 作為芥子氣的模擬物，并在五個(gè)串聯(lián)的市售微反應(yīng)器中進(jìn)行氧化（康寧 AFR：0.4 mm ID，5 × 2.6 mL 體積）。玻璃微反應(yīng)器包含靜態(tài)混合元件，可提高氧氣和醇溶液之間的傳質(zhì)效率。反應(yīng)器內(nèi)的溫度由雙層熱交換器保持。這樣，芥子氣選擇性氧化成無(wú)毒的亞砜是在 4 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)用 300 個(gè)白光 LED（產(chǎn)率 99%）在照射下進(jìn)行的，而其他有毒副產(chǎn)物的形成最少。

方案60、(A) Neutralization of a Mustard Gas Simulant through Singlet Oxygen Oxidation in Flow and (B) Reactor Design with Glass Fluid Modules and in-Line Analysis

除了硫化物氧化，研究新光催化劑效率以及不同反應(yīng)器設(shè)計(jì)的經(jīng)典模型反應(yīng)是通過(guò)單線(xiàn)態(tài)氧和二烯之間的 [4 + 2] 環(huán)加成將 α-terpinene轉(zhuǎn)化為ascaridole（方案 61 ）。 這種轉(zhuǎn)變的一個(gè)常見(jiàn)副產(chǎn)品是對(duì) 傘花烴（p-cymene）。 在一個(gè)例子中，α-萜品烯的光氧化被用作基準(zhǔn)反應(yīng)，以分析商業(yè)反應(yīng)器中各種操作條件（濃度、流速）的影響（Vapourtec UV-150：FEP 毛細(xì)管 1.15 mm ID，2-10 mL 體積）對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，考慮到光敏劑的動(dòng)力學(xué)和光漂白。

方案61、Photooxidation of α-Terpinene into Ascaridole as Benchmark Reaction

在另一個(gè)例子中，Oelgem?ller 等人研究了使用RB作為光催化劑的降膜微反應(yīng)器（FFMR）中α-萜品烯光氧化的生產(chǎn)率。(478)FFMR的特點(diǎn)是液體沿薄膜流下板，厚度為微米級(jí)，以增加氣液界面面積。該反應(yīng)器的主要部件是熱交換單元、入口、出口、帶有微通道的反應(yīng)板和硼硅酸鹽玻璃或石英窗口，以用外部光源照射。將異丙醇中的 α-萜品烯 (50 mM) 和 RB (0.49 mM, 1 mol %) 溶液注入 FFMR，其中包含 32 個(gè)平行微通道（0.2 × 0.6 mm，78 mm 長(zhǎng)，0.3 mL 體積），并由緊湊型熒光燈（CFL，18 W）。這樣，在 STY 為 2.1 mol·L –1 ·h –1的情況下，對(duì)Ascaridole的選擇性達(dá)到了 89% 。通過(guò)增加底物濃度（從 50 到 75 mM，停留時(shí)間為 6 s 或從 100 mM，停留時(shí)間為 13 s ）以及通過(guò)增加敏化劑濃度（0.49 mM 至 0.98 mM）。然而，在這種情況下，選擇性下降到 74%。在 STY 方面，F(xiàn)FMR 優(yōu)于批量設(shè)置，其中最好的 STY (1.2 mol·L –1·h –1 ) 在照射 15 分鐘時(shí)獲得。

圖 60. FFMR 及其主要組件的示意圖。

另一類(lèi)重要的光敏劑是卟啉衍生物，它在光照射下通過(guò) ISC（系統(tǒng)間交叉）從激發(fā)的單重態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿貞B(tài)，然后進(jìn)行能量（或電子）轉(zhuǎn)移。因此，它們已經(jīng)證明了它們的效率，尤其是在許多流動(dòng)和分批有機(jī)轉(zhuǎn)化中的單線(xiàn)態(tài)氧生成方面。在 2016 年關(guān)于活化萘酚衍生物光氧化的報(bào)告中，de Oliveira 和 McQuade 篩選了 4 種卟啉和一種酞菁的效率（方案 65 A）。自制的光反應(yīng)器由一個(gè) PFA 毛細(xì)管（1.65 毫米 ID，25 毫升）組成，圍繞一個(gè) 24 W 白色 LED 燈盤(pán)繞。四苯基卟啉 (TPP) 的停留時(shí)間短（小于 17 分鐘）優(yōu)于其他衍生物（胡桃醌產(chǎn)率為 82%，產(chǎn)率為 1.54 g·day –1 ）。然后評(píng)估了光氧化的范圍，對(duì)于每種基材，流動(dòng)產(chǎn)率高于批量產(chǎn)率。

方案65、（A) TPP-Photocatalyzed Photooxidation of Naphthol Derivatives in Flow and (B) TcPP-Photocatalyzed DHN Oxidation through Formation of Singlet Oxygen in the FFMR

考慮到越來(lái)越多地應(yīng)用流動(dòng)技術(shù)來(lái)獲取生物活性分子，輝瑞和 Syncom 的研究人員也對(duì)環(huán)戊二烯光氧化進(jìn)行了探索也就不足為奇了。光氧化被用作合成 (1 R ,4 S )-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl acetate的第一步，它是合成前列腺素的重要組成部分。(503)流動(dòng)反應(yīng)器由纏繞在 Drechsel 瓶周?chē)?PFA 毛細(xì)管（1.6 mm ID，9 mL 體積）組成，并用綠色 LED（530 nm）照射。內(nèi)過(guò)氧化物中間體直接用硫脲分批淬滅成相應(yīng)的二醇。使用分批使用的溶劑量的一半，停留時(shí)間僅為 3 分鐘，每小時(shí)可得到高達(dá) 8.6 克的二醇。生產(chǎn)能力進(jìn)一步提高到 1 kg·day –1，線(xiàn)圈長(zhǎng)度增加了五倍并增加了燈功率。在二醇乙酰化后，進(jìn)行酶促去對(duì)稱(chēng)化，以良好的收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性提供最終手性產(chǎn)物（方案 68）。

方案 68. (1 R ,4 S )-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-yl Acetate 從環(huán)戊二烯在連續(xù)流動(dòng)中的光氧化開(kāi)始的多步合成

TPP 光敏劑還與金雞納生物堿組合用作相轉(zhuǎn)移催化劑 (PTC)，以催化二羰基化合物的對(duì)映選擇性光氧化（方案 69）。這個(gè)例子展示了合并對(duì)映選擇性合成和流動(dòng)技術(shù)的可行性。由于介質(zhì)（水/甲苯）的雙相性質(zhì)，兩種溶劑在第一個(gè)反應(yīng)器中預(yù)混合，然后與氧氣一起泵送通過(guò)光反應(yīng)器（市售的康寧 AFR），由 20 W 白光 LED 照射。當(dāng)從批次轉(zhuǎn)移到流動(dòng)時(shí)，反應(yīng)條件被調(diào)整。例如，低溫 (-15 °C) 和濃縮堿 (50% K 2 HOP 4) 批量使用會(huì)導(dǎo)致堵塞問(wèn)題，并可能損壞微流反應(yīng)器。為此，將堿性溶液稀釋至10%，并將溫度升至0°C以獲得均相的反應(yīng)條件，而轉(zhuǎn)化的對(duì)映選擇性沒(méi)有明顯降低。此外，反應(yīng)時(shí)間從分批的 8 小時(shí)減少到流動(dòng)的 54 秒。幾乎同時(shí)，在另一份關(guān)于羰基化合物的對(duì)映選擇性光氧化的報(bào)告中也獲得了類(lèi)似的結(jié)果。在這種情況下，反應(yīng)是在沒(méi)有 TPP 和藍(lán)色 LED 照射下進(jìn)行的。作者聲稱(chēng)藍(lán)色 LED 直接激發(fā)三重態(tài)氧，而不需要光敏劑。然而，需要更長(zhǎng)的停留時(shí)間（~1 小時(shí)）。

方案69. Enantioselective Photooxidation of β-Dicarbonylic Compounds in Flow with TPP and a Cinchona Alkaloid As Phase-Transfer Catalyst

“Tube-in-tube”反應(yīng)器包含透氣膜以向反應(yīng)混合物供應(yīng)氣體。這些類(lèi)型的反應(yīng)器也已用于為光氧化反應(yīng)提供 O 2。

De Souza描述了流動(dòng)中（R）-檸檬烯的TPP光催化氧化（方案71）。 光氧化產(chǎn)生的氫過(guò)氧化物直接用 PPh3 還原，得到手性醇，它是一種重要的大麻素前體。 使用乙腈和二氯甲烷的溶劑混合物來(lái)最大化氧氣的溶解度和 1O2 的壽命。 初始優(yōu)化是在用藍(lán)色 LED (124 W) 照射的小流量反應(yīng)器（0.5 mm ID，1 mL 體積）中進(jìn)行的。 在較大的反應(yīng)器（1.6 mm ID，30 mL 體積）中，生產(chǎn)率提高到 491.6 μmol·min-1，停留時(shí)間為 7.5 min，而在較小的反應(yīng)器中為 14.6 μmol·min-1，選擇性恒定 (48%) . 在 -20 °C 下進(jìn)行光氧化時(shí)，選擇性增加到 66%，但導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低 (55%) 和生產(chǎn)率下降 (217.8 μmol·min–1)。

方案 71.(R)-Limonene在 TPP 存在下使用管中管反應(yīng)器在流動(dòng)中進(jìn)行光氧化

連續(xù)流動(dòng)技術(shù)還允許使用連續(xù)的 Kornblum-DeLaMare (KDM) 對(duì)不同取代的二烯進(jìn)行安全的內(nèi)過(guò)氧化(重排（方案 72）。(517)該裝置包括半透 Teflon AF-2400 膜（管中管）中的氣液流動(dòng)反應(yīng)器和自制光化學(xué)反應(yīng)器（PFA 毛細(xì)管：內(nèi)徑 1.6 mm，體積 23 mL）。光氧化和 KDM 重排被分成兩個(gè)連續(xù)的步驟，因?yàn)?KDM 重排所必需的堿基會(huì)淬滅光敏劑 (TPP) 的光激發(fā)態(tài)。從環(huán)辛二烯開(kāi)始，流動(dòng)中的內(nèi)過(guò)氧化在 46 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生 62% 的產(chǎn)率和 8.2 g·day –1的產(chǎn)率。KDM 重排首先在 0.25 mL 微芯片中在 140 °C（84% 產(chǎn)率）下進(jìn)行，然后在 16 mL 不銹鋼/PFA 反應(yīng)器中在 60 °C（90% 產(chǎn)率）下進(jìn)行。當(dāng)光氧化和重排被伸縮時(shí)，DBU 或 Et 3N用于第二步。通過(guò)在 0 °C 下進(jìn)行在線(xiàn)酸處理，KDM 酮醇中間體提供呋喃，而在更高溫度下，可以通過(guò)額外的質(zhì)子重排獲得更穩(wěn)定的 1,4-二羰基化合物。

方案 72. 二烯的光催化內(nèi)過(guò)氧化，隨后在流動(dòng)中進(jìn)行 Kornblum-DeLaMare (KDM) 重排

單線(xiàn)態(tài)氧氧化也在流動(dòng)中進(jìn)行，以提高青蒿素的生產(chǎn)力，青蒿素是一種強(qiáng)大的抗瘧疾化合物，來(lái)源于青蒿植物。事實(shí)上，由于該植物僅含有 1% 的青蒿素且其全合成不方便，因此作者建議從同一植物中存在的另一種化合物，即二氫青蒿酸 (DHAA) 開(kāi)始進(jìn)行半全合成。在流動(dòng)中，DHAA 與1 O 2通過(guò)申克烯反應(yīng)形成過(guò)氧化物，在染料 TPP 或 9,10-二氰基蒽 (DCA) 存在下形成青蒿素（69% 產(chǎn)率，12 分鐘）。最近，含有 DHAA 和葉綠素的植物粗提物直接用作反應(yīng)混合物（方案 74）。用甲苯在 50°C 萃取 10 分鐘。光輻照在 5 mL 反應(yīng)器中進(jìn)行，然后在管中進(jìn)行預(yù)處理以將反應(yīng)混合物冷卻至 -20 °C。為了比較，在分離的葉綠素和 DCA 存在下進(jìn)行 DHAA 光氧化。純?nèi)~綠素在純 DHAA 的光氧化中的表現(xiàn)優(yōu)于 DCA（83% 對(duì) 20% 的中間體），但使用粗提物獲得了更好的結(jié)果。事實(shí)上，90% 的氫過(guò)氧化物中間體是在 7 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)形成的。當(dāng)從葉綠素敏化劑和DHAA的提取物開(kāi)始時(shí)，添加TFA以使中間體在第二個(gè)反應(yīng)器回路中轉(zhuǎn)化為青蒿素（停留時(shí)間為10分鐘）。使用藍(lán)色 LED 在 -20 °C 下，青蒿素在 5 分鐘內(nèi)以 67% 的收率獲得（方案 74）。使用更合適的紅色 LED 可以將反應(yīng)時(shí)間減少到 3 分鐘，而產(chǎn)率 (64%) 沒(méi)有顯著變化，STY 為 2.1 kg·L –1 ·day –1。

方案74、Artemisinin Synthesis in Flow Starting from Artemisia annua Crude Extract

Wipf 等人描述了 4-氨基噻吩并吡啶酮的光氧化作用（方案 75）。在制備反應(yīng)混合物后，使混合物流過(guò)用18W CFL燈照射的macroflow光反應(yīng)器(FEP管，80mL)。在流動(dòng)中，與批量幾天相比，停留時(shí)間可以顯著減少到 42 分鐘的停留時(shí)間。在大多數(shù)情況下，可以直接訪(fǎng)問(wèn)酮上的N -H-亞胺。所提出的機(jī)理從起始材料和單線(xiàn)態(tài)氧之間的烯型反應(yīng)開(kāi)始，然后是互變異構(gòu)和水的消除。后來(lái)，同一組開(kāi)發(fā)了一種 3D 打印的聚丙烯光流電池（ID 1.5 mm，2.11 mL），并成功用于相同的反應(yīng)。使用 100 W 藍(lán)色 LED，停留時(shí)間減少到 2 分鐘。

方案 75. 連續(xù)流中單線(xiàn)態(tài)氧對(duì)氨基噻吩并吡啶酮的光氧化

2021年，王等人報(bào)道了二硫化秋蘭姆的連續(xù)流動(dòng)合成，這是具有重要工業(yè)應(yīng)用的功能。(522)他們的策略是基于曙紅 Y 介導(dǎo)的 CS 2和胺之間形成的加合物的光氧化（方案 76）。盡管作者提出了一種涉及超氧自由基(O 2 ) -?的機(jī)制，但正如作者所聲稱(chēng)的，使用作為單線(xiàn)態(tài)氧捕集劑的二苯基異苯并呋喃的實(shí)驗(yàn)證明單線(xiàn)態(tài)氧參與了該機(jī)制。然而，重要的是要注意，即使 eosin Y 是一種出色的1 O 2光敏劑、產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧和超氧自由基的能力并不相互排斥。此外，捕集實(shí)驗(yàn)的條件與反應(yīng)本身的條件不同，因此起始胺可能參與了 SET。PTFE 反應(yīng)器（1.6 mm ID，10 mL 體積）由 13 W 綠色 LED 照射。停留時(shí)間在乙醇中設(shè)置為 25 分鐘，在甲醇中設(shè)置為 20 分鐘。然而，在某些情況下，產(chǎn)品在兩種酒精介質(zhì)中的低溶解度需要更快的流速來(lái)洗去沉淀物并避免堵塞，但會(huì)犧牲產(chǎn)率。

方案76、Synthesis of Thiuram Disulfides via Visible-Light Photocatalytic Aerobic Oxidation

Sparr 等人描述了酚的連續(xù)流動(dòng)光氧化。 以高產(chǎn)率提供苯醌。亞甲藍(lán)用作有機(jī)光催化劑 (0.9 mol%) 以產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧。 反應(yīng)在 PFA 毛細(xì)管線(xiàn)圈（4.6 mL 體積）中進(jìn)行，用帶有橙色濾光片的 32 W 白色 LED 或用 9 W 超紅色 LED（660 nm）照射，并在 16-120 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)完成。 開(kāi)發(fā)的工藝也適用于萘酚和苯胺（18 個(gè)例子，產(chǎn)率 60-99%）。 此外，該方法用于通過(guò)用硫代硫酸鈉直接還原氫過(guò)氧化物中間體來(lái)獲得對(duì)羥基喹啉。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332