丙泊酚是一種用于程序鎮(zhèn)靜的短效藥物，在 COVID-19 大流行期間廣泛需求。連續(xù)流協(xié)議被證明是有效的，具有巨大的工業(yè)轉(zhuǎn)化潛力，通過過程強化（24 小時連續(xù)實驗）達到每天 71.6 克的產(chǎn)量。我們已經(jīng)成功地對連續(xù)流動方法進行了伸縮，獲得了 5.74 g 丙泊酚，生產(chǎn)率為 23.0 g/天（6 小時連續(xù)實驗），證明了該方法在分離模式和伸縮模式下的穩(wěn)健性。在線后處理也取得了實質(zhì)性進展，它提供了更高的安全性和更少的浪費，這也與工業(yè)應用相關?？傮w而言，合成策略是基于低成本的傅克二異丙基化對羥基苯甲酸，然后進行脫羧反應，得到丙泊酚，總收率高達 84%，副產(chǎn)物形成率非常低。

丙泊酚的連續(xù)流動合成以兩步方案的形式呈現(xiàn)。 異丙基化中間體2由4-羥基苯甲酸(1)以高達43.8g、85％產(chǎn)率和30分鐘停留時間獲得。 然后以 71.6 g、87% 的產(chǎn)率和 16 分鐘的停留時間獲得丙泊酚。 通過過程強化演示（24 小時實驗）和伸縮過程強化（6 小時）描述了一種安全且具有成本競爭力的機器輔助協(xié)議。

使用使能技術合成活性藥物成分 (API) 已成為一個活躍的研究領域。為此目的使用連續(xù)流動技術現(xiàn)在在學術界和工業(yè)界都很突出，與傳統(tǒng)的批處理相比具有很大的優(yōu)勢。在可持續(xù)性、效率、安全性和精細反應控制方面尤其如此，因此是一項顛覆性的現(xiàn)代前沿技術。

我們目前正在經(jīng)歷 COVID-19 大流行，這將一個全球性問題帶到了最前沿，即支持特定 API 的苛刻峰值的能力低。例如，在當前的大流行期間，需要通氣的患者突然大量增加導致一些國家丙泊酚短缺，導致醫(yī)院治療嚴重中斷，例如在巴西。例如，丙泊酚以 Diprivan? (AstraZeneca) 的形式銷售。它是一種具有全球需求的速效靜脈麻醉劑，用于成人和兒童患者醫(yī)療程序的麻醉和鎮(zhèn)靜的誘導和維持。丙泊酚還被用于避免長期維持在機械通氣下的患者的心肺并發(fā)癥，因為這種藥物可以最大限度地減少身體對這種侵入性手術的自然抵抗力 。作用機制涉及幾種神經(jīng)遞質(zhì)受體，尤其是 GABA A受體，被認為是一種獨特的鎮(zhèn)靜藥物，毒性低，起效快，代謝迅速。此外，有證據(jù)表明丙泊酚可以發(fā)揮化療藥物的抗腫瘤作用，其作為增效藥物的應用研究正在研究中。自 2013 年以來，舊的用途和最近的需求證明了這種藥物被 WHO 認可為基本藥物。

一般來說，獲得丙泊酚的策略包括從苯酚直接合成，或通過使用苯酚的 4-位保護如 4-羥基苯甲酸 或 4 -氯苯酚。苯酚和丙烯氣體之間的 Friedel-Crafts 烷基化（方案 1 – 方法 A）需要劇烈的反應條件（高壓），并且會得到幾種副產(chǎn)物，例如 2,4-二異丙基苯酚、2,5-二異丙基苯酚和 2,4,6-三異丙基苯酚。一個由此產(chǎn)生的問題是如何純化丙泊酚以滿足醫(yī)藥應用的監(jiān)管標準，因為這些副產(chǎn)品具有相似的物理特性。另一方面，從取代的苯酚（方案 1 – 方法 B）中，強酸性介質(zhì)中的異丙醇是原位生成丙烯氣體的一種選擇，然后進行烷基化和脫除對的-苯酚的取代基，也提供丙泊酚。已經(jīng)報道了通過簡化提取步驟、驗證和批量公斤規(guī)模來改進異丙酚工業(yè)分離過程的嘗試。然而，毫無疑問，連續(xù)加工可以在異丙酚制造中引入快速和改進的控制，提供精細的溫度控制并最大限度地減少副產(chǎn)物的形成。到目前為止，只有 Poisson小組最近發(fā)表的文章報道了使用連續(xù)流動條件合成丙泊酚的路線，解決了一些問題，但仍需要對 H 2 SO 4進行優(yōu)化當量、起始材料濃度、最后合成步驟的連續(xù)放大演示和其他變量（方案 1 – 方法 C）。

方案一.異丙酚的合成方法和工藝

在大型制藥公司，目前正在規(guī)劃不同靜脈麻醉劑（如西泊酚）的合成路線，但需要幾個反應步驟、高溫和化學計量有機金屬（正丁基鋰或格氏試劑）引發(fā)了新的合成問題，尤其是與大規(guī)模工藝和藥物純化的安全性 。

考慮到工業(yè)過程和學術文獻，丙泊酚合成的一些差距仍未解決，例如更少的廢物產(chǎn)生和純化、對酸的依賴更少、更高的生產(chǎn)率、副產(chǎn)品的識別、工藝強化和放大工藝的現(xiàn)代化，等等。

為了提高異丙酚的生產(chǎn)并遵循我們之前在連續(xù)流動化學中的結(jié)果 ，我們現(xiàn)在報告了在連續(xù)流動條件下的 2 個反應步驟中通過 Friedel-Crafts 烷基化，然后是脫羧反應。分別合成 4-羥基-3,5-二異丙基苯甲酸和 2,6-二異丙基苯酚（丙泊酚），對間歇和連續(xù)流動的反應條件進行了全面篩選，還展示了 24 小時實驗，額外的優(yōu)勢和高達 71.6 g 規(guī)模的異丙酚輸送。然后，如下所述開發(fā)了伸縮式連續(xù)流動過程強化（方案 1– 方法 D)。

連續(xù)流動條件下異丙酚合成的伸縮協(xié)議。

考慮到當前對更具成本競爭力和更安全的合成工藝的需求，我們開發(fā)了一種提高效率的異丙酚連續(xù)合成方法，緩解了文獻中仍未解決的問題，例如硫酸的大量依賴、繁瑣且昂貴的色譜柱中間體2的色譜純化、兩個步驟中的工藝強化、在線后處理和伸縮式連續(xù)流動方案。在 LC-MS 和 GC-MS 進行的分析過程中，可以更好地了解轉(zhuǎn)化，識別次要副產(chǎn)物，以及控制反應介質(zhì)中的副產(chǎn)物。第一步是 1 的 Friedel-Crafts 烷基化，得到雙烷基化產(chǎn)物2使用 16 mL PFA 反應器，最多 43.8 g（實際 24 小時實驗）。另一項改進是通過酸堿萃取進行純化，無需繁瑣的柱層析純化。第二步是脫羧反應，采用相對溫和的條件和較短的反應時間，使用連續(xù)流動的 16 mL 不銹鋼反應器，在高達 71.6 g/天（實際 24 h 實驗）內(nèi)獲得丙泊酚 ( 3 )?？紤]到第一個連續(xù)步驟的最佳停留時間（30 分鐘）和第二個（16 分鐘）的停留時間，我們可以肯定我們的協(xié)議只涉及 46 分鐘的處理來獲得3。伸縮式連續(xù)流動方案最多可在 6 小時內(nèi)執(zhí)行，從而提供 5.74 g (32.2 mmol) 異丙酚 ( 3) 的生產(chǎn)力為 23.0 克/天，突出了其對工業(yè)環(huán)境的創(chuàng)新和吸引力。

Martins, G.M., Magalh?es, M.F.A., Brocksom, T.J. et al. Scaled up and telescoped synthesis of propofol under continuous-flow conditions. J Flow Chem (2022). https://doi.org/10.1007/s41981-022-00234-0