苯并三嗪-4(3H)-酮/benzotriazin-4(3H)-ones是重要的雜環(huán)支架，具有多種已報道的生物活性。 該支架在麻醉劑、抗抑郁藥和農(nóng)用化學品等活性藥物成分中的應(yīng)用。 此外，苯并三嗪-4(3H)-酮是金屬催化以及相關(guān)雜環(huán)的光化學脫氮轉(zhuǎn)化和不同交叉偶聯(lián)反應(yīng)的通用構(gòu)建單元。

研究人員報告了一種合成取代benzotriazin-4(3H)-ones的新方案，該酮是具有重要藥理學特性的代表性不足的雜環(huán)支架。研究人員利用無環(huán)芳基三嗪前體，在暴露于紫光（420 nm）時發(fā)生光環(huán)化反應(yīng)。 利用連續(xù)流反應(yīng)器技術(shù)，只需 10 分鐘的停留時間即可獲得優(yōu)異的產(chǎn)率，且無需任何添加劑或光催化劑。 潛在的反應(yīng)機制似乎是基于經(jīng)典Norrish II 型反應(yīng)，并伴隨著斷裂和 N-N 鍵的形成。

制備苯并三嗪-4(3H)-酮的最常見方法是利用2-氨基苯甲酰胺或鄰氨基苯甲酸甲酯的重氮化； 然而，強酸和 NaNO2 的相關(guān)使用使該方法存在問題并限制了其范圍（方案 1a）。 因此，近年來已經(jīng)開發(fā)了這些有吸引力的支架的替代途徑。 修改包括使用聚合物支持的亞硝酸鹽試劑和對甲苯磺酸的溫和方案。 Liu 和合作者提出了進一步的變化，使用硝基甲烷或亞硝酸叔丁酯作為氮源，避免了重氮鹽形成反應(yīng)所需的苛刻酸性條件。

方案 1.苯并三嗪-4（3H）-酮的策略

此外，Sankararaman 及其同事報道了在 CO 存在下，Pd 催化的環(huán)化反應(yīng)將 1,3-二芳基三氮烯轉(zhuǎn)化為苯并三嗪-4(3H)-酮（方案 1b）。 此外，Song 及其同事于 2018 年報道了 3-氨基吲唑的氧化重排（Scheme 1c）。 最后，Cui 和同事描述了用仲丁基鋰處理后使用一氧化二氮進行苯甲酰胺的氧化還原環(huán)化（方案 1d）。 先前獲取目標雜環(huán)的方法（方案 1a-d）清楚地表明缺乏易于擴展且用戶友好的溫和綠色方法。 為了為這一領(lǐng)域做出貢獻，我們希望開發(fā)一種有效的途徑來獲得 3 位有或沒有取代基（N–H 與 N–R）的苯并三嗪-4(3H)-酮。 為了實現(xiàn)這一目標，我們選擇將光化學方法與連續(xù)流處理相結(jié)合，這將為這些重要的雜環(huán)支架提供一種穩(wěn)健可靠的方法。

苯并三嗪-4(3H)-酮 2a 的優(yōu)化

與報道的其他方案相比，該流程的綠色工藝使其成為更具吸引力的選擇。方案顯示出明顯的優(yōu)勢：

(1)不需要添加劑/催化劑；

(2) 反應(yīng)速度快，采用可見光，常溫下操作；

(3) 使用小型化流動反應(yīng)器，提供安全性和可擴展性；

(4) 通過簡單的結(jié)晶分離產(chǎn)物，避免了色譜法。

唯一的危險信號是使用 DCM 作為助溶劑； 然而，這可以用乙腈/水的混合物代替，盡管濃度較低。 與此相反，先前報道的用于生成苯并三嗪-4(3H)-酮的方案使用潛在爆炸性重氮鹽、有毒試劑、惡劣條件和/或大量添加劑。

反應(yīng)放大和綠色證書

總之，我們開發(fā)了一種基于帶有酰胺的芳基三嗪的光化學環(huán)化合成苯并三嗪-4(3H)-酮的新方法。 該反應(yīng)使用紫光 (420 nm)，并通過以氮為中心的 [1,5]-H 位移獨特地進行，這與更經(jīng)典的 Norrish II 型反應(yīng)相關(guān)，但在這方面是前所未有的。 連續(xù)流處理提供了可擴展性和過程穩(wěn)健性，與這些尚未開發(fā)的雜環(huán)目標的替代途徑相比，這種轉(zhuǎn)變的綠色證書顯示出明顯的優(yōu)勢。 該反應(yīng)的特點是底物范圍寬，能夠以高化學產(chǎn)率提供所需的苯并三嗪-4(3H)-酮產(chǎn)物，N-甲基乙酰胺是唯一的副產(chǎn)物。

Continuous Flow Synthesis of Benzotriazin-4(3H)-ones via Visible Light Mediated Nitrogen-Centered Norrish Reaction （2024）

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c00248