連續(xù)流反應(yīng)器由于具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，操作全自動(dòng)化，自動(dòng)記錄等優(yōu)點(diǎn)。具有很強(qiáng)的數(shù)據(jù)追溯性，非常便于品質(zhì)管理，受到了FDA的青睞。FDA也推薦在藥物合成中使用連續(xù)流反應(yīng)器。

使用連續(xù)流反應(yīng)器不僅能應(yīng)用于關(guān)鍵步驟，而且能在藥物合成的全合成中得到應(yīng)用。比如，在明星藥物格列衛(wèi)的合成中，就可以全部使用連續(xù)流反應(yīng)器來進(jìn)行合成。以下是四種藥物在連續(xù)流上進(jìn)行全合成的案例。

布洛芬是世界衛(wèi)生組織、美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認(rèn)的兒童首選抗炎藥。

布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效稍遜于乙酰水楊酸和保泰松。適用于治療輕到中度的偏頭痛發(fā)作期、偏頭痛的預(yù)防、慢性發(fā)作性偏側(cè)頭痛、奮力性和月經(jīng)性頭痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

布洛芬的全合成（Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8547）

2009 年， Bogdan等[1]開發(fā)了布洛芬的三步連續(xù)流合成工藝 （圖 3）。首先經(jīng)傅-克?；磻?yīng), 在三氟甲磺酸（4， TfOH）的催化下，異丁基苯 （2）與丙酸（3）在 150 ℃條件下反應(yīng)生成對(duì)異丁基苯丙酮 （5），接著 5 與原酸三甲酯 （TMOF） 和乙酸碘苯發(fā)生 1，2-芳基遷移反應(yīng)生成中間體（6），然后在 KOH 的甲醇-水溶液中水解得到布洛芬粗品 （收率 68%），最后經(jīng)簡單重結(jié)晶得純布洛芬，重結(jié)晶后的收率為 51%。該連續(xù)流工藝使用內(nèi)徑 320μm的管式反應(yīng)器，占地面積僅幾個(gè)平方厘米，粗品產(chǎn)率約為 9μg/min。

Bogdan等[1]在設(shè)計(jì)連續(xù)流合成工藝時(shí)，將其當(dāng)作一個(gè)整體研究, 而不是把它們看作相互獨(dú)立的一系列反應(yīng)步驟的集合，希望可以省去反應(yīng)中間體的分離純化步驟，即要求在前面反應(yīng)步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物和過量的試劑須與下游反應(yīng)是兼容的。過量試劑或副產(chǎn)物能在多個(gè)反應(yīng)間兼容，該多步工藝就可連續(xù)進(jìn)行而無中間環(huán)節(jié)干擾，既節(jié)省生產(chǎn)成本又提高時(shí)空效率。通過對(duì)照實(shí)驗(yàn), 研究者發(fā)現(xiàn)在第一步傅-克酰基化反應(yīng)中過剩的試劑三氟甲磺酸不影響第二步1,2-芳基遷移反應(yīng)，反而可以促進(jìn)該反應(yīng)進(jìn)行而無需再添加其他酸。因此該多步連續(xù)流工藝無需反應(yīng)中間體的分離和純化步驟。

連續(xù)流工藝放大具有在不同反應(yīng)步驟中仍可保持精確溫控的優(yōu)勢(shì) （如圖 3 所示， 3 步反應(yīng)，3 個(gè)溫度條件），而在大規(guī)模的傳統(tǒng)釜式工藝中卻難以進(jìn)行類似的連續(xù)操作，并保證每一步反應(yīng)中反應(yīng)器空間溫度均勻有效的控制。

盡管采用較為昂貴的試劑作原料影響了工藝的經(jīng)濟(jì)性，Bogdan等[1]的個(gè)工作仍被認(rèn)為是多步連續(xù)流藥物合成的標(biāo)志性工作， 展現(xiàn)了連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在藥物合成方面的巨大優(yōu)勢(shì)和潛力 [2]。

受 Bogdan 等[1]工作的啟發(fā)， 最近 Snead 等[3]改進(jìn)了布洛芬鈉鹽 （7） 的多步連續(xù)流合成工藝，工藝流程見圖 4。在改進(jìn)的工藝中，從起始原料到得到目標(biāo)化合物 3 步轉(zhuǎn)化僅需 3min，每步反應(yīng)的收率都在 90% 以上，提升后的產(chǎn)率約為 135μg/min。其中所涉及的關(guān)鍵步驟與 Bogdan 等[1]所用方法相同（ 包括傅-克?；?，1,2-芳基遷移和水解反應(yīng)），此工作的重心在于探索使用便宜易得的原料（如丙酰氯、 AlCl3和 ICl 等） 和耦合在線分離純化步驟，以降低原料成本和進(jìn)一步提高生產(chǎn)效率。因?yàn)樗?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; font-size: 11pt; font-variant-numeric: normal; font-variant-east-asian: normal; overflow-wrap: break-word !important;">原料的上下游兼容性不好，連續(xù)流工藝中耦合在線分離純化步驟非常必要。

改進(jìn)后的路線使用丙酰氯代替丙酸、AlCl3代替三氟甲磺酸，用 ICl 代替乙酸碘苯[PhI(OAC)2]。細(xì)致調(diào)節(jié)丙酰氯與 AlCl3比例，可使它們之間形成某種穩(wěn)定絡(luò)合物，而不引起反應(yīng)通道堵塞（Clogging）。傅-克酰基化反應(yīng)強(qiáng)烈放熱，在高溫條件下，傳統(tǒng)釜式反應(yīng)操作存在較大安全隱患。而在連續(xù)流反應(yīng)器內(nèi)，在線持液量小結(jié)合微尺度高效熱質(zhì)傳遞特性，使得溫度可以精確控制，極大降低了強(qiáng)放熱反應(yīng)過程不可控的安全風(fēng)險(xiǎn)。傅-克酰基化反應(yīng)之后，往反應(yīng)器內(nèi)通入 1mol/L HCl 進(jìn)行淬滅，得不互溶液-液兩相混合物， 產(chǎn)物對(duì)異丁基苯丙酮（5）為有機(jī)相，含鋁化合物進(jìn)入水相。經(jīng)膜分離器分離出產(chǎn)物 5 后，再通入原甲酸三甲酯和二甲基甲酰胺（DMF）的混合物，接著與 ICl 混合后在 90℃的管式反應(yīng)器內(nèi)發(fā)生 1,2-芳基遷移，然后用 NaOH的甲醇/水 （ 體積比 1∶ 3） 混合物溶液水解甲酯（6）（甲醇起到相轉(zhuǎn)移底物到水相的功能），同時(shí)加入少量 2-巰基乙醇淬滅水相中的 ICl。最后收集粗產(chǎn)物，離線進(jìn)行萃取等后處理，最后得到布洛芬的鈉鹽 （7）。

該改進(jìn)的連續(xù)流工藝使用內(nèi)徑約 760μm 的管式反應(yīng)器，能每小時(shí)生產(chǎn) 135μg的布洛芬，表明了流動(dòng)合成的高效性，可實(shí)現(xiàn)單天百克級(jí)藥物（194.16g/d）的合成。通過反應(yīng)通道數(shù)目以及單元設(shè)備的疊加可有效地進(jìn)行工藝放大實(shí)現(xiàn)高通量連續(xù)合成。

Reference

[1] BOGDAN A R, POE S L, KUBIS D C, et al. The continuous-flow synthesis of Ibuprofen[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2009, 48: 8547-8550.
[2] BAUMANN M, BAXENDALE, I R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry [J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2015, 11: 1194-1219.
[3] SNEAD D R, JAMISON T F. A three-minute synthesis and purification of Ibuprofen: pushing the limits of continuous-flow processing[J]. Angewandte Chemie: International Edition, 2015, 54: 983-987.