馬克斯·普朗克膠體與界面研究所的 Dario Cambié、卡利亞里大學(xué)的 Francesco Secci 及其同事利用流動(dòng)化學(xué)開發(fā)了一種 1,1-環(huán)丙烷氨基酮的兩步連續(xù)流合成法 [1]。在這種情況下，1,2-二酮的光環(huán)化允許獲得 2-羥基環(huán)丁烷，然后在芳基和烷基胺存在下經(jīng)歷串聯(lián)縮合/縮環(huán)過(guò)程，并提供 1,1-環(huán)丙烷氨基酮。

圖 1：羧酸的基于流式的 C1 同系和烷基化

氨基環(huán)丙烷存在于許多生物活性分子中[2]，受限氨基衍生物被提議作為治療劑，包括毛抑制劑、阿片類拮抗劑和抗癌劑[1]。然而，雖然制備環(huán)丙胺的途徑很多，例如 Curtius 重排 [3]、Hofmann 重排 [4]、Kulinkovich-Szymoniak 反應(yīng) [5] 和重氮化合物的卡賓轉(zhuǎn)移 [6]，以及金屬介導(dǎo)的方法，但 1,1-環(huán)丙烷氨基酮的制備尤其不發(fā)達(dá)，受到具有挑戰(zhàn)性的合成方法和功能化選擇有限的阻礙。

然而，連續(xù)流技術(shù)的使用已經(jīng)改變了格局，有報(bào)道稱 1,1-環(huán)丙烷氨基酮是由現(xiàn)成的起始材料制備的。在這項(xiàng)工作中，在 Vapourtec UV-150 光反應(yīng)器中以 440 nm 處照射 1,2-二酮，生成 2-羥基環(huán)丁酮中間體。分離后，隨后在脂肪族或芳香族伯胺存在下用硫脲催化劑進(jìn)行處理，以良好的收率提供目標(biāo) 1,1-環(huán)丙烷-氨基酮，并具有耐受的一系列官能團(tuán)。伸縮也是可能的，其中環(huán)化和環(huán)收縮步驟按順序進(jìn)行，無(wú)需純化中間體，允許快速獲得數(shù)克級(jí)的材料。

雖然使用流動(dòng)通常可以加快合成過(guò)程并允許更高效的材料制備，但在使用 Vapourtec 系統(tǒng)時(shí)，紫外線介導(dǎo)的環(huán)化步驟尤其獲得了顯著優(yōu)勢(shì)。使用定制的光反應(yīng)器，生產(chǎn)率為 18.5 毫克/小時(shí)，停留時(shí)間為 30 分鐘。停留時(shí)間可以縮短，但總體產(chǎn)量下降。然而，使用 Vapourtec UV-150 反應(yīng)器，生產(chǎn)率可以提高到 500 毫克/小時(shí)以上，停留時(shí)間僅為 1 分鐘，這是一個(gè)實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)。

Two-step continuous flow-driven synthesis of 1,1-cyclopropane aminoketones

https://doi.org/10.1039/D4CC04089A