FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子受體）在過去十年中已成為癌癥治療的治療靶點(diǎn)。 FGFR1 至 FGFR4 是具有形態(tài)一致細(xì)胞表面的受體酪氨酸激酶。 成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF) 配體與 FGFR 的結(jié)合相互作用在增殖、生長、遷移、凋亡和分化等細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用。 FGF-FGFR 軸的各種畸變，例如基因易位、擴(kuò)增和突變，被認(rèn)為是致癌驅(qū)動(dòng)因素。 盡管診斷技術(shù)取得了進(jìn)步，并且出現(xiàn)了許多創(chuàng)新療法，但晚期癌癥的預(yù)后仍然很差。 幾種小分子 FGF/FGFR 抑制劑已被批準(zhǔn)用于臨床，并且許多正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 在我們之前的研究中，我們報(bào)道了一種新的臨床候選藥物CPL304110，其FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制活性IC50分別為0.75 nM、0.50 nM和3.05 nM。 目前，臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，以實(shí)現(xiàn)CPL304110（01FGFR2018；NCT04149691）的最大安全性和臨床效益。 合成途徑已經(jīng)提出，但隨著該化合物進(jìn)入下一個(gè)臨床階段，將需要越來越多的材料。 在這項(xiàng)研究中，我們重點(diǎn)關(guān)注合成步驟之一：(3E)‐4‐(3,5‐dimethoxyphenyl)but‐3‐en‐ 2‐one 與草酸二乙酯的克萊森縮合。

僅通過改變反應(yīng)溶劑，我們就能將間歇反應(yīng)時(shí)間從20小時(shí)縮短至10分鐘，收率從73%提高到87%。 我們成功地將反應(yīng)從間歇式轉(zhuǎn)移到連續(xù)流反應(yīng)器，且產(chǎn)物收率沒有變化。 通過使用 DoE，我們能夠在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)中優(yōu)化流動(dòng)合成參數(shù)，從而縮短反應(yīng)時(shí)間（2 分鐘）、幾乎相同的分離產(chǎn)率（84%）、高時(shí)空產(chǎn)率（3720 kg·h） ?1 m?3)，總產(chǎn)品吞吐量?=?74.4 g h?1。 我們的研究開啟了將進(jìn)一步的合成步驟轉(zhuǎn)移到連續(xù)流并將它們組合成伸縮過程的可能性。

Fast Claisen condensation reaction optimization in a continuous flow reactor (2023)

https://doi.org/10.1007/s00706-023-03121-z