實驗室規(guī)模反應優(yōu)化研究的重點是反應產率和純度的提高、反應成本和綠色度的優(yōu)化以及最佳后處理/分離方法的開發(fā)，而后續(xù)工藝設計步驟（放大所必需的）需要解決不同的問題 的要求。 能夠以可接受的投資、運營和環(huán)境成本以及工藝安全性交付商業(yè)相關數(shù)量的產品，是這一階段工藝設計的重點。 此外，在此步驟中研究質量關鍵參數(shù)的持續(xù)履行，這對于制藥和精細化學品行業(yè)至關重要。 滿足這些標準的工藝開發(fā)被定義為放大，并涉及確定關鍵的規(guī)模相關因素，這些因素將影響最實用的反應器結構、工藝條件和分離步驟的選擇。 這些是小規(guī)模反應優(yōu)化的后續(xù)步驟，了解先前獲得的最佳條件可能如何變化對于化學工藝的成功放大至關重要。

與實驗室反應發(fā)現(xiàn)或反應開發(fā)研究相比，放大意味著獲得顯著更大的產品產量。 傳統(tǒng)上，這是通過在小規(guī)模工藝中部署具有非常不同的溫度、壓力和反應物濃度梯度的顯著更大的反應器來實現(xiàn)的。 因此，通常很難大規(guī)模地重現(xiàn)使用小型設備時獲得的完全相同的條件，并且在實驗室規(guī)模優(yōu)化研究期間確定的最有希望的操作條件不一定會產生最佳的大規(guī)模工藝。 因此，許多最初有希望的發(fā)現(xiàn)和反應路線可能無法在工業(yè)生產中得到廣泛應用。 雖然大公司可以投入大量資源來解決放大相關的挑戰(zhàn)，但初創(chuàng)企業(yè)或學術界等小型研究組織可能無法分配此類資源，從而限制了已開發(fā)反應的技術準備水平。

確定放大反應的最佳反應條件需要仔細考慮加工條件在空間和時間上如何變化，以及這些變化與驅動反應的分子事件的時間尺度有何關系。 闡明這些現(xiàn)象需要同時了解反應器內部發(fā)生的動力學、傳熱和傳質。 與為化學工程師和過程化學家專家制定的詳盡的放大指南相反，本節(jié)在概念層面上討論放大，為從事分子發(fā)現(xiàn)和實驗室優(yōu)化的化學家提供見解。 我們預計，在工藝優(yōu)化的早期階段考慮放大挑戰(zhàn)和復雜性可以幫助指導實驗室研究實現(xiàn)對大型工廠有意義的指標，從而加速將新分子和產品推向市場的過程 。

反應優(yōu)化中的放大注意事項

在大多數(shù)化學應用中，大通量工藝的設計涉及將用于實驗室環(huán)境中的動力學或優(yōu)化研究的反應器容器的尺寸增加數(shù)倍。 加工環(huán)境可能發(fā)生巨大變化； 這是因為表面積/體積比顯著降低，從而限制了傳熱速率、混合敏感性以及產品添加和去除的不同時間。 下圖總結了學術界和工業(yè)界使用的不同反應器（搖瓶、流動反應器、微反應器、攪拌釜反應器）的特征混合、傳熱和液體空間時間（反應器體積除以體積流量）的典型時間范圍。 在向大型反應器過渡期間，混合和傳熱速度變慢了幾個數(shù)量級。 雖然這對慢速反應影響很小或沒有影響，可以以相對簡單的方式放大，但對于快速反應，在大型反應器中混合相所需的延長時間導致每種反應物的化學可用性有限，導致輸出不理想 。

圖.實驗室與工業(yè)規(guī)模：在臺式優(yōu)化反應器和大型工業(yè)反應器中觀察到的混合、傳熱和液體時空特征時間（以秒為單位）的比較。

安全注意事項

對于批量或連續(xù)模式下的放大和編號方法，有幾個安全問題需要解決。 幾乎總是需要大量的易燃溶劑，這意味著必須采取預防措施，盡量減少靜電積聚或暴露火焰引起的火災風險。 然而，有機過程最令人擔憂的是熱失控。在運行優(yōu)化活動時考慮這些物理限制非常重要，因為算法或實驗設計可能會建議超出安全操作范圍的實驗：這包括在不安全溫度或濃度下建議的反應。

當溫度升高加速放熱反應的速度時，就會發(fā)生熱失控。在最壞的情況下，這種速率加速會導致比初級合成更有活力和危險的二次分解反應。雖然通常用于精細化學品（如鈴木-宮浦交叉偶聯(lián)）的反應通常不被認為是在工作臺上危險的放熱，但它們可能具有顯著的放熱，可能導致大規(guī)模熱失控。需要通過實驗室的量熱法研究來了解反應的放熱，以便在放大過程中實施控制策略。

文章來源：

A Brief Introduction to Chemical Reaction Optimization （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00798