流動(dòng)化學(xué)為化學(xué)制造業(yè)帶來(lái)了巨大的希望，但關(guān)鍵的威懾因素仍然存在。為了在生產(chǎn)規(guī)模上保持經(jīng)濟(jì)可行性，流動(dòng)過(guò)程需要快速反應(yīng)，而這實(shí)際上并不常見(jiàn)。過(guò)熱流動(dòng)技術(shù)是一種有前途的替代方案，有望應(yīng)對(duì)現(xiàn)代化學(xué)挑戰(zhàn)。雖然連續(xù)式微/中流控反應(yīng)器在不同尺度上提供均勻加熱和快速冷卻，但在溶劑沸點(diǎn)以上操作（即在過(guò)熱條件下操作）可顯著提高反應(yīng)速率。盡管高溫會(huì)帶來(lái)能源成本，但過(guò)熱流動(dòng)化學(xué)通過(guò)提高生產(chǎn)率（工藝強(qiáng)化）、提供溶劑靈活性和增強(qiáng)安全性，符合可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。

然而，探索過(guò)熱流動(dòng)化學(xué)這一非常規(guī)化學(xué)領(lǐng)域可能很麻煩，尤其是對(duì)于新手來(lái)說(shuō)。將溫度/壓力工藝窗口擴(kuò)展到大氣壓極限下的傳統(tǒng)沸點(diǎn)之外，可以大大增加優(yōu)化空間。當(dāng)與傳統(tǒng)的反復(fù)試驗(yàn)方法相結(jié)合時(shí)，這可能會(huì)變得極其浪費(fèi)、耗費(fèi)資源且令人沮喪。多年來(lái)，流動(dòng)化學(xué)家開(kāi)發(fā)了各種工具來(lái)緩解這些挑戰(zhàn)，并越來(lái)越依賴統(tǒng)計(jì)模型、人工智能和實(shí)驗(yàn)（動(dòng)力學(xué)、微波輻射下的初步測(cè)試反應(yīng)）或理論（量子力學(xué)）先驗(yàn)知識(shí)。然而，盡管人們?cè)絹?lái)越重視預(yù)測(cè)方法，但使用過(guò)熱條件的原理卻遲遲沒(méi)有出現(xiàn)。

過(guò)熱Superheated (SH)流動(dòng)化學(xué)在高于溶劑正常沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，加速反應(yīng)速度，在某些情況下，甚至無(wú)需使用催化劑。十年前，Hessel 提出了 SH 和新工藝窗口的概念。例如，水中的二級(jí)反應(yīng)（1 M）的活化焓和活化熵分別為 9.8 kcal mol-1 和 -0.0456 kcal mol-1，在室溫下需要 5 天才能完成（轉(zhuǎn)化率 >99%）。在回流（100 °C）下進(jìn)行相同反應(yīng)將導(dǎo)致 35 倍的加速，而在 200 °C 的 SH 條件下，713 倍的加速可能導(dǎo)致 10 分鐘內(nèi)完成。要應(yīng)用的設(shè)定點(diǎn)溫度取決于固有反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，該動(dòng)力學(xué)通過(guò) Eyring 方程表示。此外，探索 SH 空間還需要應(yīng)用合適的下游反壓。后者可以通過(guò)克勞修斯-克拉珀龍方程確定。這是防止溶劑沸騰和防止在SH 條件下其他揮發(fā)性化合物損失的必要條件。下游反壓由背壓調(diào)節(jié)器 (BPR) 產(chǎn)生，背壓調(diào)節(jié)器策略性地插SH反應(yīng)器后。有各種 BPR 技術(shù)可供選擇，但它們通常具有相同的基本概念：將阻力（破裂或設(shè)定壓力）傳遞給通過(guò)內(nèi)部窄通道的反應(yīng)流。流需要克服這種壓力才能流過(guò)。最常見(jiàn)的類型是彈簧式spring-loaded和dome-type圓頂式（穹頂式） BPR。圓頂式 BPR 可以說(shuō)是用途最廣泛的。在圓頂式 BPR 中，加壓氣體通過(guò)膜將設(shè)定壓力傳遞給反應(yīng)流。在這種情況下，設(shè)定壓力也可以動(dòng)態(tài)控制。處理固體顆粒時(shí)，BPR 配置變得至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兊拇嬖跁?huì)增加內(nèi)部窄通道堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，由于存在大量溫度和壓力的組合，探索 SH 條件的未知化學(xué)空間面臨著巨大的挑戰(zhàn)。計(jì)算資源的日益普及和對(duì)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的興趣日益濃厚，使得通過(guò)猜測(cè)方法來(lái)優(yōu)化 SH 流動(dòng)反應(yīng)變得越來(lái)越困難。就此而言，在科學(xué)和數(shù)學(xué)的各個(gè)分支的交叉點(diǎn)上已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列工具；然而，缺乏合理的指導(dǎo)方針來(lái)支持 SH 流動(dòng)化學(xué)的廣泛采用。

自 2013 年成立以來(lái)，綜合技術(shù)與有機(jī)合成中心一直在開(kāi)拓針對(duì)流動(dòng)技術(shù)的方法。 我們的重點(diǎn)涵蓋從高反應(yīng)性到低反應(yīng)性的物種，重點(diǎn)是在 SH 流動(dòng)條件下操作。我們依靠一種融合量子力學(xué) (QM)、物理有機(jī)化學(xué)和過(guò)程工程的跨學(xué)科方法。雖然計(jì)算方法通常是事后才出現(xiàn)的，以合理化實(shí)驗(yàn)選擇性或指導(dǎo)抑制副產(chǎn)物的糾正措施，但最近我們開(kāi)始越來(lái)越多地依賴先驗(yàn)計(jì)算智能。我們的工作已經(jīng)集中于專門針對(duì)流動(dòng)反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力，將機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）與量子力學(xué)（QM）相結(jié)合。它為每對(duì)試劑提供了非通用的、專門定制的條件，從而極大地促進(jìn)了 SH 空間的探索。雖然我們正在推廣這種方法，但我們的目標(biāo)是利用這個(gè)帳戶作為平臺(tái)，指導(dǎo)有志于探索 SH 流動(dòng)化學(xué)的化學(xué)家。

過(guò)熱流動(dòng)化學(xué)的優(yōu)勢(shì)

1、能夠顯著加快固有反應(yīng)速率，生產(chǎn)率提高，這可以抵消加熱費(fèi)用。用于評(píng)估生產(chǎn)率的常用指標(biāo)是時(shí)空產(chǎn)率 (STY)。時(shí)空產(chǎn)率定義為在給定時(shí)間內(nèi)在指定體積中形成的產(chǎn)物量。隨著 SH條件下反應(yīng)時(shí)間框架的顯著減少，因此反應(yīng)器體積也隨之減小，SH條件對(duì)時(shí)空產(chǎn)率的影響變得顯而易見(jiàn)。

2、另一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)是能夠精確控制流動(dòng)條件下的反應(yīng)時(shí)間。暴露于SH條件的時(shí)間可以足夠短，以避免化學(xué)降解和過(guò)度反應(yīng)生成不良產(chǎn)物。為了說(shuō)明這一點(diǎn)，我們以胺單烷基化為例：雖然批量生產(chǎn)時(shí)需要進(jìn)行繁瑣且浪費(fèi)的修飾步驟以避免過(guò)度烷基化，但在流動(dòng)條件下快速暴露于SH條件可以選擇性地產(chǎn)生單甲基化產(chǎn)物，而無(wú)需任何額外步驟。最佳條件為 250 °C（SH 乙腈，7 bar），停留時(shí)間為 12 分鐘。該方案適用于少量衍生物庫(kù)（19–96%），包括抗焦慮藥物地西泮的前體。

圖（a） 流動(dòng)中的熱分布與批次中的熱分布。（b） SH條件下的活化與催化條件下活化的比較。

3、作為一項(xiàng)額外的寶貴資產(chǎn)，SH 流動(dòng)化學(xué)顯著擴(kuò)展了低沸點(diǎn)溶劑的工藝溫度窗口。由于溶劑選擇不再局限于沸點(diǎn)考慮，因此可以在 SH 條件的新視角下重新評(píng)估反應(yīng)兼容性、溶解度、選擇性、成本和毒性等其他標(biāo)準(zhǔn)。此外，更容易進(jìn)行下游處理，例如簡(jiǎn)單的溶劑蒸發(fā)。例如，在重新研究流動(dòng)條件下的 Wolff-Kishner 還原時(shí)，Kappe 等人確定甲醇是最合適的反應(yīng)介質(zhì)。（22）在 200°C（SH 甲醇，50 bar）下反應(yīng) 22 分鐘后，通過(guò)在環(huán)己烷中進(jìn)行簡(jiǎn)單萃取，81% 的還原烷烴產(chǎn)物被分離出來(lái)。相比之下，在 200°C（SH，15 bar）下反應(yīng) 11 分鐘后，使用卡必醇（2-（2-乙氧基乙氧基）乙醇，沸點(diǎn) ～200°C）進(jìn)行柱層析后，僅回收了 66%。隨后該過(guò)程擴(kuò)展到各種醛和酮（分離產(chǎn)量為 70–87%）。

圖SH流條件下的 Wolff-Kishner 還原

文章來(lái)源：New Opportunities for Organic Synthesis with Superheated Flow Chemistry

https://doi.org/10.1021/acs.accounts.4c00340