流動化學技術(shù)越來越多地用于藥物發(fā)現(xiàn)，以經(jīng)濟有效地獲得各種結(jié)構(gòu)多樣的小分子類似物，以及獲得以前未充分利用或無法獲得的化學物質(zhì)。 在構(gòu)建候選分子時，可以通過多種方式使用這種強大的技術(shù)來增加結(jié)構(gòu)多樣性，包括來自不同起始材料的線性進展、圍繞核心結(jié)構(gòu)基序的多組分反應、罕見的低多樣性起始材料子集的合成以及收斂合成方法 。 在為每個特定應用決定最合適的策略時，起始組分的多樣性是一個關(guān)鍵考慮因素，但自動化、模塊化流動化學系統(tǒng)的開發(fā)使所有這些方法更容易實現(xiàn)。 在這里，我們概述了各種方法，并提供了如何在行業(yè)中使用流動化學的真實示例，并強調(diào)了關(guān)鍵的流動化學設置注意事項。

線性反應序列/Linear reaction sequence

構(gòu)建分子的最常見方法是使用傳統(tǒng)的線性反應序列，其中進行一個反應，然后在進行下一步之前對目標分子進行后處理和分離。 傳統(tǒng)的批量方法通常非常耗時，并且由于序列的每個步驟都會發(fā)生損失，導致產(chǎn)量較低。 參見下圖1

圖 1.使用傳統(tǒng)間歇技術(shù)進行線性合成

相比之下，自動流動化學可以以線性順序伸縮反應，通過提供更好的選擇性并減少后處理過程中的損失，從而提供更高的產(chǎn)率。 多樣性是通過改變整個序列中的構(gòu)建塊來創(chuàng)建的，如圖 2 所示。

圖2.使用流動化學技術(shù)進行線性合成

多組分反應/Multicomponent reactions

多組分反應 (MCR)（例如 Hantzsch、Biginelli 或 Passerini 反應）用于通過單個容器中的級聯(lián)反應，由三種或更多反應物生產(chǎn)單一產(chǎn)品。 自動流動化學系統(tǒng)可用于引入一系列不同的起始材料來執(zhí)行這些一鍋 MCR。 通過調(diào)整這些組分的添加以按照特定的機械順序引入試劑，可以進一步采取該過程。

使用流動化學法制備不常見的低多樣性起始材料

流動化學技術(shù)允許化學家通過按需合成和反應不穩(wěn)定的中間體來生成不同的化合物子集。例如，芳基硼酸在市場上大量可用，但其雜芳基對應物則不然，而等效的雜芳基鹵化物具有廣泛的結(jié)構(gòu)多樣性。使用下圖 3 所示的方法，流動化學平臺可以通過自動添加芳基鹵化物（見圖 3：A）、生成雜芳基硼酸（圖 3：B），然后進行交叉偶聯(lián)反應，將鹵化物互轉(zhuǎn)化為硼酸。

圖3.使用流動化學生成不同的起始材料

使用流動化學進行匯聚式合成

        匯聚式合成使用一組平行反應將所需產(chǎn)物片段化，然后通過另一組反應將它們組合起來，與線性轉(zhuǎn)化相比，可提供更高的效率和更高的產(chǎn)率。 流動化學系統(tǒng)的模塊化能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)聚合合成，并且自動化允許在平行片段組分中生成化學多樣性，然后在匯聚式反應中匯集在一起，如圖 4 所示。

圖4.使用流動化學技術(shù)進行匯聚式合成

案例研究：流動化學應用于惡二唑合成

桑福德伯納姆研究所的研究人員展示了流動化學從羧酸合成高功能化 1,2,4-oxadiazoles的能力。該團隊使用連續(xù)流方法來創(chuàng)造化學多樣性，從簡單的起始材料生成多種中間體，進行線性和匯聚式合成，并直接放大化合物。

本研究涉及使用連續(xù)流微通道反應器、多步連續(xù)流動系統(tǒng)合成 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-1,2,4-oxadiazoles，無需分離中間體。

將優(yōu)化的惡二唑閉環(huán)程序與多種amidoximes的合成相結(jié)合，通過修改流動反應條件生成多種1,2,4-oxadiazoles，如圖 5 所示。

圖 5. 通過連續(xù)微反應器序列由芳基腈和羧酸合成1,2,4-oxadiazoles

        下一階段需要從不同組的雜芳胺和 α-溴酯中連續(xù)流動合成咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（圖 6），這提供了生成低多樣性中間體的絕佳示例。

圖6.通過芳基腈和羧酸的連續(xù)微反應器序列合成1,2,4-惡二唑

最后，將這兩個過程結(jié)合起來以提供連續(xù)的匯聚式過程，從而能夠以高產(chǎn)率快速篩選多種類藥物雜環(huán)化合物。使用這種連續(xù)流方法的最大優(yōu)點是能夠擴大生產(chǎn)規(guī)模，而不需要重新優(yōu)化流程。 作者還能夠?qū)⒃诰€液液萃取技術(shù)納入裝置中，以去除合成中使用的高沸點溶劑，從而使后處理更加容易（圖 7 ）。 這使得分離克級化合物用于下游體外或體內(nèi)評估成為可能。

圖 7. 擴大先導化合物的流動合成

流動化學系統(tǒng)要求

模塊化流動化學系統(tǒng)可用于創(chuàng)造化學多樣性并擴大研究化學家可用的化學空間，同時隨著實驗室和項目需求的變化提供在任何方向上配置的靈活性。 先進的平臺可以結(jié)合加熱和冷卻裝置，以及電化學和光化學引發(fā)反應的裝置，并與自動試劑注射器相結(jié)合，以幫助探索各種反應物，以創(chuàng)建復雜的化合物庫。 易于使用的軟件對于充分利用這些設置至關(guān)重要，從而可以對幾乎任何配置進行全自動、無人值守的控制。

結(jié)論

流動化學對于藥物發(fā)現(xiàn)中化學多樣性的創(chuàng)造變得越來越有價值，合成和純化的自動化正在幫助研究人員更有效地進行復雜的反應。 自動化試劑注射器和多功能流動化學平臺能夠快速生成不同的化合物組，無論是生成定制單體還是進行復雜的匯聚式合成。

原英文鏈接：

https://www.drugdiscoverytrends.com/flow-chemistry-expands-chemical-diversity-drug-discovery/