高溫反應(yīng)主要優(yōu)勢來自改進(jìn)的傳熱和小型化，可以進(jìn)行更安全的熱反應(yīng)，而這些熱反應(yīng)可能無法批量進(jìn)行。通過使用背壓調(diào)節(jié)器在普通溶劑的沸點(diǎn)以上工作的能力也有助于獲得新的化合物。

從歷史上看，高溫的使用使得新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)成為可能，因?yàn)榭梢暂p松克服能量障礙，同時(shí)反應(yīng)速率的增加意味著可以更快地獲得熱力學(xué)有利的產(chǎn)物。

在流動化學(xué)的背景下，高表面積與體積比所帶來的改進(jìn)傳熱是相對于批量處理的主要優(yōu)勢之一。 這不僅導(dǎo)致過程強(qiáng)化和通過反應(yīng)器小型化提高安全性，而且還導(dǎo)致了新發(fā)現(xiàn)的熱反應(yīng)，這些熱反應(yīng)在類似的批處理設(shè)置中是不可行的。 此外，利用背壓調(diào)節(jié)器并在常見有機(jī)溶劑的常壓沸點(diǎn)以上工作的能力，以及連續(xù)流系統(tǒng)固有的可擴(kuò)展性，使其成為許多工業(yè)過程的首選方法。 能夠控制反應(yīng)的放熱通常會對給定產(chǎn)物具有更好的選擇性，從而為否則無法獲得的化合物提供途徑。 下面討論一些使用高溫條件以安全和受控方式探索新反應(yīng)性的例子。

Ackermann及其同事報(bào)道了兩個(gè)代表性實(shí)例，說明了高溫下流動方法對促進(jìn)所需反應(yīng)性的影響。 在這里，在探索連續(xù)流動模式下溫度、溶劑、催化劑和添加劑的影響后，實(shí)現(xiàn)了不同的 Mn 催化的 C-H 芳基化反應(yīng)。 如方案12所示，通過化學(xué)選擇性加氫芳基化反應(yīng)生成了一組超過20個(gè)吲哚和相關(guān)結(jié)構(gòu)。此后，該反應(yīng)擴(kuò)展到包括使用不同催化系統(tǒng)的吖嗪的 C-H 芳基化反應(yīng)。在這兩種情況下，作者進(jìn)行了批量比較，產(chǎn)量相似，有時(shí)甚至有所提高。 然而，由于其在高溫下工作和快速篩選反應(yīng)條件的固有優(yōu)勢，反應(yīng)發(fā)現(xiàn)和初始優(yōu)化是在流動模式下進(jìn)行的。

開發(fā)基于流動的 C-H 炔基化反應(yīng)

Ley 小組最近的一項(xiàng)努力發(fā)現(xiàn)了一種在流動模式下制備高烯丙醇的新方法。該工藝在 60 °C 下運(yùn)行，并被有效地用于生成由 TMS-制備的15種產(chǎn)品。 重氮甲烷、E-乙烯基硼酸和醛的收率良好至優(yōu)異。 在最初的流程發(fā)現(xiàn)之后，考慮到更廣泛的采用，該方法被擴(kuò)展為允許批處理。

流動模式合成高烯丙醇

Ley 集團(tuán)和輝瑞的一組研究人員報(bào)告了一種相關(guān)的流動過程，利用 MnO2 介導(dǎo)的腙氧化原位生成重氮烷烴。這為獲得反應(yīng)性重氮物質(zhì)提供了便利，然后在環(huán)境條件下與硼酸偶聯(lián)。 溫度。 因此，流動化學(xué)成為這些基于重氮物質(zhì)的重要 sp3-sp2 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)工具，這些反應(yīng)可以擴(kuò)展以生成各種環(huán)丙烷產(chǎn)品。

出于與上述光化學(xué)背景下討論的類似原因，通常優(yōu)選使用連續(xù)流動的氣體而不是間歇式的氣體，因?yàn)榭梢詫?shí)現(xiàn)更好的混合并減少因反應(yīng)器小型化而產(chǎn)生的安全問題。 由環(huán)氧化物和二氧化碳形成環(huán)狀碳酸酯是眾所周知的反應(yīng)，然而，賈米森和同事最近使用一種新策略實(shí)現(xiàn)了這種轉(zhuǎn)變。 因此，在 DMF 存在下，環(huán)氧化物被親電溴和 CO2 活化。 最初的探索是使用批量設(shè)置完成的，但最終的優(yōu)化使用了流式設(shè)置，使反應(yīng)時(shí)間縮短至 30 分鐘，底物完全轉(zhuǎn)化。 按照該程序合成了一組 12 種不同的環(huán)狀碳酸酯，收率良好至優(yōu)異。

此外，Abolhasani 和同事還發(fā)現(xiàn)了一種新的 Rh 催化的氫氨甲基化反應(yīng)。 基于初步的批量程序和流程的徹底優(yōu)化，開發(fā)了一種更通用和可擴(kuò)展的程序，該程序允許使用受阻胺，并強(qiáng)調(diào)了優(yōu)先于還原胺生成中間烯胺物種的可能性，這顯示了新的氫氨基乙烯基化途徑 。

超臨界二氧化碳 (scCO2) 在工業(yè)中經(jīng)常用作多功能綠色溶劑。 然而，應(yīng)用的極端條件可能會導(dǎo)致意想不到的反應(yīng)。 在一項(xiàng)相關(guān)研究中，George 和 Poliakoff 采用 γ-Al2O3 作為多相催化劑，用于在 scCO2 中直接胺化醇。 出乎意料的是，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀脲和氨基甲酸酯可以通過在更強(qiáng)的強(qiáng)迫條件下?lián)饺隒O2來獲得（方案14）。 這項(xiàng)研究與作者的早期工作相關(guān)，他們報(bào)道了四氫呋喃、碳酸二甲酯和苯胺在 γ-Al2O3 存在下的熱反應(yīng)，從而產(chǎn)生了基于四氫呋喃環(huán)系開放的各種新產(chǎn)品。 在這里，流動反應(yīng)器的使用使其能夠用于自我優(yōu)化和潛在的自動化過程。

熱條件下新反應(yīng)活性的發(fā)現(xiàn)

鮑曼集團(tuán)和 Almac 之間的合作報(bào)告了與眾所周知的轉(zhuǎn)型相關(guān)的另一個(gè)意想不到的結(jié)果。 以脯氨酸季衍生物為底物進(jìn)行Curtius重排時(shí)，得到的主要產(chǎn)物為不飽和吡咯烷和開環(huán)酮。 這種新的反應(yīng)性可以通過在 100 °C 高溫下發(fā)生的庫爾提斯重排中斷來解釋。 盡管這種未知的反應(yīng)性首先是在批量條件下觀察到的，但考慮到反應(yīng)安全性、底物范圍和工藝的可擴(kuò)展性，在接下來的優(yōu)化研究中優(yōu)選流動處理。

流動技術(shù)也被用來在更強(qiáng)制的條件下獲得熱力學(xué)不利的化合物。 例如，Pérez Castells 和同事通過在連續(xù)流動中使用高溫和高壓，成功實(shí)現(xiàn)了乙烯基醚的 Pauson-Khand 反應(yīng)。 此外，還可以通過鈷催化檢測到以前未報(bào)道過的產(chǎn)物。 另一個(gè)例子是Oh和合作者成功合成1,4-苯并噻嗪。 與批量條件不同，使用流動處理可以控制 (E)-β-乙烯基酮底物對所需苯并噻嗪靶標(biāo)的矛盾反應(yīng)性。

由 (E)-β-乙烯基酮流動合成苯并噻嗪。

在高溫下產(chǎn)生和使用高活性物質(zhì)可能會導(dǎo)致各種意想不到的流動反應(yīng)。 例子包括最近發(fā)表的由過氧化物和酰胺合成取代苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯的方法，如 Gnanaprakasam 和同事報(bào)道的那樣。

過氧化物在流動中的熱重排

同樣，Kirschning 小組將流動加工與感應(yīng)加熱方法相結(jié)合，在 H2O2/HNO3 存在下將環(huán)酮氧化轉(zhuǎn)化為擴(kuò)環(huán)酯以及碳?xì)浠衔?。Jamison 小組報(bào)告了一種基于流動的方法從 N,O-雙三氟乙酰基羥胺和游離羥胺在流動模式下影響各種烯烴在高溫下的飽和度。 類似地，Kappe 和同事開發(fā)了一種原位生成二酰亞胺的相關(guān)方法，用于無金屬和無氫的轉(zhuǎn)移氫化。65 從而在 100 °C 的連續(xù)流動過程中利用了水合肼和分子氧。 與選擇性和生產(chǎn)率較低的相關(guān)批量方法相比，這種流動方法具有優(yōu)勢。

Continuous flow synthesis enabling reaction discovery

https://doi.org/10.1039/D3SC06808K